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En enero de 2019, el New England Journal of Medicine publicado un estudio Esto se aclamó de inmediato como el veredicto final sobre la vitamina D: no funciona. El estudio, conocido como el ensayo VITAL, fue amplio, bien financiado y dirigido por investigadores respetados de Harvard. Su conclusión —que la suplementación con vitamina D no reducía el riesgo de cáncer invasivo ni de eventos cardiovasculares graves— se difundió rápidamente en titulares, libros de texto y guías clínicas.
Pero el estudio VITAL no fracasó porque la vitamina D fallara. Fracasó porque nunca se diseñó para evaluar la pregunta correcta. Este artículo analiza la anatomía de ese fracaso, su importancia y qué debemos corregir si queremos tomar en serio la prevención en la medicina moderna.
El juicio que no funcionó
A primera vista, VITAL parecía impecable: más de 25,000 participantes, aleatorizados y controlados con placebo, recibieron 2000 UI de vitamina D3 al día durante una mediana de 5.3 años. Los criterios de valoración principales fueron la incidencia de cualquier cáncer invasivo y una combinación de eventos cardiovasculares graves (infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o muerte por causas cardiovasculares).
Pero hay un problema fundamental: La mayoría de los participantes no tenían deficiencia de vitamina D desde el principio.Solo el 12.7 % presentó niveles inferiores a 20 ng/mL, el umbral generalmente asociado con un mayor riesgo. El nivel basal medio fue de 30.8 ng/mL, casi suficiente. Es equivalente a evaluar si la insulina ayuda a personas sin diabetes.
Para erosionar aún más el contraste del estudio, A los participantes del grupo placebo se les permitió tomar hasta 800 UI/día de vitamina D Por sí solos. Para el quinto año, más del 10 % del grupo placebo superaba ese límite. La intervención, en efecto, se convirtió en una prueba de vitamina D en dosis altas frente a vitamina D en dosis medias, no frente a un grupo de control real.
Si a eso añadimos la decisión de utilizar criterios de valoración amplios y agrupados, como “cualquier cáncer invasivo” o “eventos cardiovasculares importantes”, sin tener en cuenta los mecanismos, la latencia o la progresión específica del estadio, el ensayo se convierte en un instrumento de precisión para no encontrar nada.
La importante señal real que se perdieron
El único atisbo de beneficio se observó en la mortalidad por cáncer. Si bien las tasas de incidencia fueron similares entre los grupos, el grupo que recibió vitamina D mostró una menor tasa de mortalidad por cáncer. Este efecto se observó solo después de dos años de seguimiento y se volvió estadísticamente significativo una vez excluidas las muertes prematuras. Aún más revelador, entre los participantes cuya causa de muerte pudo determinarse mediante historiales médicos (en lugar de códigos de certificado de defunción), el beneficio fue mayor.
Esto sugiere un mecanismo biológicamente plausible: la vitamina D podría no prevenir la aparición del cáncer, pero podría ralentizar su progresión o reducir la metástasis. Esta teoría concuerda con los modelos preclínicos que muestran el papel de la vitamina D en la diferenciación celular, la modulación inmunitaria y la supresión de la angiogénesis.
Y, sin embargo, VITAL ocultó esta señal. El artículo reconoció una violación significativa del supuesto de riesgos proporcionales en la mortalidad por cáncer, una señal de alerta de que los modelos de tiempo hasta el evento eran inapropiados. En lugar de ajustar con modelos estadísticos válidos los riesgos no proporcionales, los autores analizaron los datos a posteriori para generar una historia y descartaron el resultado como exploratorio. Mientras tanto, mencionaron de pasada que se produjeron menos cánceres avanzados o metastásicos en el grupo de vitamina D, pero no aportaron datos.
Cómo las decisiones de diseño influyen en la comprensión pública
La interpretación pública de VITAL ha sido simple y contundente: la vitamina D no ayuda. Esa percepción ha reconfigurado las políticas, la financiación y las directrices clínicas. Combinada con política errática basada en errores reconocidosEs peligroso y supone un riesgo para la salud pública.
Pero lo que el ensayo realmente evaluó fue mucho más específico: ¿Aporta la vitamina D en dosis altas un beneficio adicional en una cohorte estadounidense de edad avanzada, con un nivel de vitamina D prácticamente suficiente, muy cumplidora y a la que ya se le permite tomar dosis moderadas por su cuenta? ¿Y lo consigue en un plazo de 5 años?
Dadas esas condiciones, el resultado nulo estaba predeterminado.
Eso no es un fallo de la ciencia. Es un fallo del diseño de los ensayos.
Lo que se debería haber hecho
Un ensayo de prevención diseñado racionalmente comenzaría con una población en riesgo. Esto implica reclutar participantes con deficiencia confirmada de vitamina D, idealmente inferior a 20 ng/mL. Requeriría un control más estricto del uso de suplementos fuera de protocolo. Mediría los niveles séricos alcanzados en todos los participantes, no solo en una submuestra del 6%. Y realizaría un seguimiento de los participantes durante una década o más para comparar la latencia biológica del cáncer.
Igualmente crucial es que los criterios de valoración reflejen expectativas mecanicistas. En lugar de agrupar todos los cánceres o eventos cardiovasculares, los investigadores deberían examinar la incidencia específica por localización, el grado de diagnóstico, la progresión metastásica y la mortalidad, especialmente entre los subgrupos con mayor probabilidad de beneficiarse, como los participantes de raza negra y aquellos con bajo IMC.
No basta con realizar ensayos a gran escala. Deben diseñarse para responder a las preguntas correctas. El fracaso de VITAL tiene menos que ver con la vitamina D y más con la forma en que se lleva a cabo la ciencia preventiva: criterios de valoración sobregeneralizados, subgrupos con baja potencia estadística y poca atención al realismo biológico.
Necesitamos nuevos estándares:
- Inscripción selectiva de poblaciones en riesgo
- Seguimiento del nivel sérico
- Claros contrastes entre intervención y control
- Seguimiento de biomarcadores a lo largo del tiempo
- Resultados coincidentes con hipótesis mecanicistas
- Informes transparentes de todos los resultados específicos de cada etapa y causa
Nada de esto es controvertido. Es simplemente riguroso.
Esto no ha terminado
Varios metanálisis de alta calidad y ensayos más pequeños contradicen las conclusiones extraídas de VITAL.
Varios metanálisis y ensayos aleatorizados de alta calidad contradicen la amplia interpretación nula extraída del estudio VITAL. Revisión Cochrane de 2014 Se descubrió que la suplementación con vitamina D, en particular con colecalciferol (D3), se asoció con una reducción estadísticamente significativa del 13 % en la mortalidad por cáncer. Los autores concluyeron que la vitamina D probablemente reduce el riesgo de muerte por cáncer en un período de 5 a 7 años, aunque no se observaron efectos evidentes en la incidencia.
Un ensayo controlado aleatorio en Nebraska por Lappe et al.., en mujeres posmenopáusicas que recibieron 2000 UI/día de vitamina D3 y 1500 mg/día de calcio, mostró una reducción no significativa del 30% en la incidencia de cáncer, y surgieron efectos más fuertes en análisis secundarios y estratificados. Un anterior 2007 Un ensayo realizado por el mismo grupo encontró una reducción estadísticamente significativa en la incidencia de cáncer con la suplementación combinada de vitamina D y calcio.
Datos agrupados de 17 cohortes, según lo informado por McCullough y otros., muestran una fuerte asociación inversa entre los niveles circulantes de 25-hidroxivitamina D [25(OH)D] y el riesgo de cáncer colorrectal. Las personas en el quintil más alto de 25(OH)D sérica presentaron un riesgo sustancialmente menor de cáncer colorrectal en comparación con las del quintil más bajo, en diversas poblaciones.
Estos hallazgos convergen en la posibilidad de que la vitamina D tenga más probabilidades de influir en la progresión y la letalidad del cáncer que la incidencia inicial, en particular en poblaciones con niveles séricos basales bajos o en cánceres como el cáncer colorrectal que muestran una fuerte respuesta biológica.
Los ensayos nulos pueden ser útiles. Pero, si se diseñan mal, se convierten en armas de inferencia. El ensayo VITAL debe reinterpretarse, no repetirse.
Si la ciencia quiere recuperar la confianza del público, debe mostrar no sólo lo que encontró, sino también lo que en realidad nunca preguntó.
Referencias
- Bjelakovic G, Gluud LL, Nikolova D, et al. Suplementación de vitamina D para la prevención de la mortalidad en adultos. Cochrane Database Syst Rev.. 2014;1:CD007470. https://www.cochrane.org/evidence/CD007470_vitamin-d-supplementation-prevention-mortality-adults
- Lappe JM, Watson P, Travers-Gustafson D, et al. Efecto de la suplementación con vitamina D y calcio en la incidencia de cáncer en mujeres mayores: un ensayo clínico aleatorizado. JAMA. 2017;317(12):1234-1243. https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2613159
- Lappe JM, Travers-Gustafson D, Davies KM, Recker RR, Heaney RP. La suplementación con vitamina D y calcio reduce el riesgo de cáncer: resultados de un ensayo aleatorizado. Am J Clin Nutr. 2007;85(6):1586-1591. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17556697/
- McCullough ML, Zoltick ES, Weinstein SJ, et al. Vitamina D circulante y riesgo de cáncer colorrectal: un proyecto internacional de agrupación de 17 cohortes. J Natl Cancer Inst. 2019;111(2):158-169. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6821324/
Reeditado del autor Substack
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El Dr. James Lyons-Weiler es un científico investigador y autor prolífico con más de 55 estudios revisados por pares y tres libros a su nombre: Ébola: una historia en evolución, Curas vs. Ganancias y Las causas ambientales y genéticas del autismoEs el fundador y director ejecutivo del Instituto de Conocimiento Puro y Aplicado (IPAK).
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