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Buenos días,
Hace veinte años, el mundo se enfrentó a una pandemia viral llamada pandemia de Covid (entonces, Covid-19), que afectó principalmente a las personas mayores y se magnificó desproporcionadamente. El virus se creó en un laboratorio como parte de una investigación absurda y peligrosa de ganancia de función.
Muchos de ustedes eran demasiado jóvenes para recordar los detalles, pero un acontecimiento significativo fue el desarrollo de una vacuna de ARNm, ahora llamada terapia génica. No solo se desarrolló rápidamente, sino que también se probó con rapidez y se afirmó que era altamente efectiva contra la muerte por COVID-19, basándose en lo que entonces se denominaban "estudios en el mundo real". No se realizaron ensayos aleatorizados con un criterio de valoración de mortalidad.
Como sabemos ahora, la nueva terapia génica distaba mucho de ser muy eficaz. Los estudios de la vida real eran cohortes observacionales sesgadas, y su eficacia fue, en el mejor de los casos, temporal y mediocre. Si esas inyecciones salvaron muchas vidas, se salvaron en modelos hipotéticos. no en las estadísticas de mortalidad.
Veinte años después, todavía estamos estudiando las consecuencias a largo plazo de la morbilidad y la mortalidad de las nanopartículas lipídicas diseminadas (los transportadores de ARNm), la proteína de pico tóxica autofabricada y las proteínas aberrantes en varios tejidos, los niveles elevados de anticuerpos IgG4 después de inyecciones repetidas y la integración de fragmentos de ADN extraños en el genoma.
Hoy examinaremos el primer estudio que reportaron una efectividad contra la muerte por Covid del 84%, o 72%, o 62%, o 44% —después de la primera inyección— y aprender algunas lecciones.
Basándose en datos de la mayor organización de atención médica de Israel, el artículo se envió y publicó en línea en febrero de 2021, solo dos meses después del inicio de la campaña de vacunación.
Primera lecciónSiempre debe ignorar el nombre de la revista, los nombres de los autores y la frase "revisado por pares". Ninguno de estos dos indicadores es válido. Los sesgos en los estudios observacionales son difíciles de detectar y eliminar, y en aquel entonces pocos investigadores comprendían su importancia. El fenómeno de las vacunas sanas (un tipo de sesgo de confusión) y la clasificación errónea diferencial de la causa de muerte (un tipo de sesgo de información). Ambos son de conocimiento común hoy en día entre los epidemiólogos, gracias a la lenta publicación de datos sobre muertes no relacionadas con COVID según el estado de vacunación y a las revisiones de los certificados de defunción de esa época en comparación con los registros hospitalarios vinculados.
Segunda lecciónNunca confíe en un estudio que muestre estimaciones de efectividad contra la muerte que oscilen entre el 44 % (intervalo de confianza del 95 % inferior: -36 %) y el 84 % (intervalo de confianza del 95 % superior: 100 %), con un seguimiento máximo de aproximadamente un mes. La inferencia es demasiado sensible a las decisiones analíticas y la razón habitual es la escasez de datos.
Fuente: Dagan et al. N Engl J Med 2021; 384:1412–1423
Solo se reportaron 41 muertes por COVID en la gran cohorte (aproximadamente 600,000 pares coincidentes), o 59 en otro análisis, y muchas de ellas no fueron muertes por COVID, como veremos más adelante. Que otros criterios de valoración fueran comunes no importa. Ningún criterio de valoración puede sustituir a la muerte.
Probablemente le sorprenda que los autores estimaran la efectividad basándose en un número tan pequeño de muertes y, por lo tanto, afectaran las políticas de salud pública de miles de millones de personas. Esto era inaudito antes de la pandemia de COVID-19 y es inaudito hoy en día. Pero es necesario comprender la mentalidad de los autores en el contexto de aquella época. Investigadores de renombre y los principales medios de comunicación estaban muy sesgados hacia cualquier cosa que exagerara tanto la importancia de la pandemia como el efecto de una nueva vacuna. Era aceptable publicar resultados favorables a partir de datos escasos.
Tercera lecciónCuando se sienta abrumado por cifras, modelos, tablas, gráficos, material complementario y decisiones analíticas sofisticadas, verifique lo que encuentre en un cálculo simple. No digo que un análisis "rudo" no pueda ser engañoso, pero a veces puede resultarle suficientemente informativo. A continuación, haremos un análisis simple de los datos de mortalidad.
Permítanme recordarles, en primer lugar, que cualquier inferencia causal se deriva de suposiciones, algunas triviales (por ejemplo, la integridad de los archivos de datos); otras, más complejas. La pregunta en cuestión es la siguiente: bajo suposiciones razonables, ¿son los datos compatibles con una efectividad casi nula contra la muerte, en lugar de entre el 44 % y el 84 %?
La respuesta es sí."
Haré dos suposiciones:
1. Ninguna muerte por Covid podría haberse evitado durante las dos primeras semanas posteriores a una inyección, por lo que cualquier beneficio observado de la primera dosis antes del día 14 se explica completamente por el sesgo.
2. Los sesgos que operaron en las primeras dos semanas continuaron operando en intervalos de seguimiento posteriores.
Los autores aceptaron el primer supuesto. Sus estimaciones de efectividad en los análisis principales excluyeron los primeros 13 días de seguimiento. Escribieron:
“El período inmediatamente posterior a la primera dosis, cuando la inmunidad se desarrolla gradualmente, se excluyó de los análisis principales porque se espera que el riesgo relativo sea cercano a 1 durante este período”.
Se presentaron dos gráficos de mortalidad acumulada por COVID: uno en el artículo principal (izquierda) y otro en un apéndice complementario (derecha). Debajo de cada gráfico, calculé el riesgo relativo de muerte en tres intervalos consecutivos de dos semanas.
Omitiendo el primer intervalo, la efectividad de la vacuna (uno menos el riesgo relativo) oscila entre el 44 % y el 76 %, similar al rango de estimaciones reportado por los autores (44 % a 84 %). En este caso, un análisis simple de los escasos datos concuerda en gran medida con los análisis sofisticados. Fue suficiente.
Sin embargo, a diferencia de los autores, no descarté los datos de las dos primeras semanas como «un aumento temporal de eventos entre los no vacunados», lo cual no era más que una ilusión. Más bien, asumí que los sesgos que operaban en ese momento no desaparecieron milagrosamente.
Cualquiera que fueran, su magnitud colectiva puede estimarse mediante el factor de sesgo: el multiplicador que restablece el efecto nulo esperado (cociente de riesgo = 1) en las dos primeras semanas. Fue 3 (tabla izquierda) o 2.3 (tabla derecha).
Como se puede observar arriba, la aplicación de la corrección del factor de sesgo a las estimaciones del cociente de riesgos en los próximos intervalos de dos semanas ha eliminado el pseudobeneficio de iniciar el protocolo de vacunación de dos dosis. Observamos una dispersión aleatoria típica alrededor de un parámetro casi nulo: 0.72, 1, 1.2, 1.3. Y si corregimos las estimaciones de los autores para un factor de sesgo de 3, obtenemos la siguiente dispersión: 0.48, 0.84, 1.1, 1.7.
¿Cuáles fueron los sesgos que fallaron y qué evidencia tenemos para inferir su existencia persistente?
Hubo al menos dos: la clasificación errónea de la causa de muerte y el fenómeno de los vacunados sanos.
En términos generales, la clasificación errónea significa que algunas muertes por COVID se clasificaron erróneamente como muertes no relacionadas con COVID, y otras muertes no relacionadas con COVID se clasificaron erróneamente como muertes relacionadas con COVID. Nos centraremos en este último caso, que fue mucho más común.
En aquel entonces, era natural y económicamente gratificante atribuir las muertes a la COVID-19, con o sin razón. En Israel, por ejemplo, la mitad de las muertes por COVID-19 reportadas se produjeron durante la campaña de vacunación. no contribuyó al exceso de mortalidad, lo que significa que esas personas habrían muerto independientemente de su prueba PCR positiva. No murieron de COVID-19, y una vacuna contra la COVID-19 no podría haberlas salvado.
De ello se desprende que aproximadamente 20 de las 41 muertes del estudio (o 30 de 59) no se debieron a la COVID-XNUMX. De ser así, el estudio ha estimado la magnitud de los sesgos (el pseudoefecto sobre la mortalidad no relacionada con la COVID-XNUMX), así como la efectividad (contra la mortalidad por COVID-XNUMX).
Que muchas de las muertes por COVID-11 reportadas no fueron causadas por el virus también se evidencia en la distribución del tiempo transcurrido hasta la muerte en el estudio. La mediana fue de solo 19 días después de una prueba PCR positiva (figura superior), un tiempo más corto que la distribución típica tras la aparición de los síntomas (figura inferior) —una mediana de 1 días—, incluso si las pruebas se realizaron entre 3 y XNUMX días después de la aparición de los síntomas. En otras palabras, la distribución se desplazó hacia la izquierda, en comparación con lo que esperamos ver en el caso de las muertes reales por COVID-XNUMX.
¿Por qué se cambió? Porque muchas muertes tuvieron otras causas. Se trataba de fallecimientos de pacientes hospitalizados por diversos motivos que dieron positivo incidentalmente en una prueba PCR al ingreso. Cabe recordar que al menos el 50 % de las infecciones fueron asintomáticas y que la campaña de vacunación coincidió con una ola invernal de COVID-XNUMX.
Así pues, tenemos pruebas claras de una clasificación errónea de la causa de muerte, pero fue aún peor. La clasificación errónea fue diferencial, es decir, «dependiente del estado de vacunación».
La clasificación errónea fue diferencial porque las pruebas PCR no se aplicaron de manera uniforme. Las personas vacunadas tuvieron menos probabilidades de hacerse la prueba que las no vacunadas, por dos razones plausibles: en primer lugar, algunos médicos y algunas personas vacunadas podrían haber atribuido los síntomas de la COVID-19 a la «reactogenicidad» (síntomas similares a los de la COVID-19 tras la vacunación), por lo que no se realizó la prueba PCR. En segundo lugar, y más importante, se asumió que la terapia génica era altamente efectiva, así que ¿para qué molestarse en realizar una prueba PCR en las personas vacunadas? Además, se desaconsejaron abiertamente dichas pruebas.
La clasificación errónea diferencial del estado de infección se trasladó a otros criterios de valoración, incluida la muerte. Si bien en ese momento las muertes por COVID-19 se registraron en general en exceso, era menos probable que se registraran las de los vacunados que las de los no vacunados. Lo sé, es un poco complicado. En cualquier caso, el resultado del sesgo de las pruebas es obvio: una menor tasa de muertes por COVID-19 notificadas en personas vacunadas: pseudoefectividad.
¿Estás preguntando sobre las muertes por todas las causas en el estudio?
Los datos estaban disponibles para los autores, pero no se publicaron. De hecho, las muertes no relacionadas con la COVID-19 se han ocultado sistemáticamente en la mayoría de los artículos desde entonces. La investigación sobre las vacunas contra la COVID-19 estuvo muy sesgada, consciente o inconscientemente. Lo sé, es difícil de creer.
La clasificación errónea diferencial de la causa de muerte se combinó con otro sesgo fuerte, ampliamente apreciado en estos días: El fenómeno de las vacunas sanasLas personas vacunadas eran más sanas que sus contrapartes no vacunadas, y los métodos estándar de ajuste no lograron eliminar completamente ese sesgo.
En aquel entonces, muchos investigadores descartaron el sesgo como una distorsión temporal: las personas que estaban enfermas retrasaban la vacunación hasta recuperarse, y quienes tenían una expectativa de vida corta no eran vacunadas.
Eso era cierto, por supuesto, pero el fenómeno de las personas vacunadas sanas es amplio y prolongado. Por diversas razones psicosociales, las personas vacunadas, contra la gripe o la COVID-19, ya eran más sanas. Como resultado, tenían menos probabilidades de morir de COVID-19. y por causas no relacionadas con la COVID-41, las cuales representaron las 59 o 13 muertes del estudio. El fenómeno de los vacunados sanos, sumado a la clasificación errónea diferencial, explica fácilmente el "efecto" sobre la mortalidad. Ninguno de estos sesgos desapareció tras XNUMX días de seguimiento.
En aquel entonces, rara vez se mencionaba la clasificación errónea, pero todos, al menos, hablaban de la posibilidad de confusión por características de salud no medidas. Y había... otras fuentes de inferencia engañosa, que no abordaremos hoy. Una tormenta perfecta de sesgos operaba en ese estudio y en innumerables estudios posteriores del mundo real. De hecho, el fenómeno de las personas vacunadas sanas por sí solo fue suficiente para crear la ilusión de una eficacia vacuna y dosis de refuerzo en los ancianos frágiles.
¿Te preguntas si algo de eso fue expuesto o sospechado en “tiempo real”?
Sí, eraPero no en revistas biomédicas ni en los medios de comunicación tradicionales. Quienes intentaron criticar la novedosa terapia génica, por la cual se otorgó apresuradamente un Premio Nobel, fueron llamados antivacunas. Dudar de la seguridad de las inyecciones fue etiquetado condescendientemente como "reticencia a las vacunas". La mayor parte del mundo estaba... lavado de cerebro.
Fuerzas poderosas han descarrilado el curso normal de la ciencia biomédica, y nos llevó muchos años regresar a donde estamos ahora. Quizás esa sea la lección más importante para ti hoy. "La ciencia está decidida" siempre es una noticia falsa. No dejes que nadie... censurar De nuevo un intercambio científico.
Permítanme terminar la conferencia de hoy con una cita reveladora de Karl Popper, un filósofo de la ciencia del siglo XX, con mis adiciones entre paréntesis.
“Existen todo tipo de fuentes de nuestro conocimiento; pero nadie tiene autoridad…El error fundamental que comete la teoría filosófica de las fuentes últimas de nuestro conocimiento es que no distingue con suficiente claridad entre cuestiones de origen [por ejemplo, los analistas de datos de Harvard escribieron así en The New England Journal of Medicine] y cuestiones de validez [¿Su estudio realmente mostró protección contra la muerte??].”
Reeditado por Media
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El Dr. Eyal Shahar es profesor emérito de salud pública en epidemiología y bioestadística. Su investigación se centra en la epidemiología y la metodología. En los últimos años, el Dr. Shahar también ha realizado importantes contribuciones a la metodología de la investigación, especialmente en el dominio de los diagramas causales y los sesgos.
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