En junio de 2025, el Comité Asesor sobre Prácticas de Inmunización (ACIP) celebró su primera cita bajo el nuevo liderazgo designado por el Secretario de Salud, Robert F. Kennedy, Jr., la expectativa pública era clara: que este comité recién designado restablecería el rigor, la independencia y el examen crítico de la evidencia antes de recomendar el uso rutinario de nuevos productos farmacéuticos.
Uno de los puntos más importantes del orden del día fue la recomendación del nuevo anticuerpo monoclonal contra el VRS de Merck, Clesrovimab, para su uso rutinario en recién nacidos sanos. Aunque se comercializa como un producto nuevo, su estructura y función son casi idénticas a las del nirsevimab de Sanofi-AstraZeneca. aprobada en el 2023.
El comité finalmente votó 5 a 2 a favor de la recomendación. Esa votación se produjo después de que los CDC... presentation, que presentó los datos de seguridad como tranquilizadores, lo que llevó a la mayoría de los miembros a concluir que no había preocupaciones de seguridad pendientes.
Pero ¿estaba justificada esa garantía? ¿Y en qué se basaba exactamente?
La señal de convulsión y cómo se presentó
Durante su reunión de junio de 2025, a los miembros del ACIP se les mostró una seguridad diapositiva Del Enlace de Datos sobre Seguridad de las Vacunas (VSD) de los CDC, centrado en las convulsiones tras la administración de nirsevimab. Los datos se dividieron en dos grupos de edad: lactantes de 0 a 37 días y lactantes de 38 días a menos de 8 meses. Cada grupo mostró un riesgo elevado de convulsiones (3.50 y 4.38, respectivamente), pero ambos se clasificaron como "no significativos". No se presentó ningún análisis agrupado.
Sin embargo, como dijo más tarde la Dra. Maryanne Demasi: reportaronAl combinar los dos grupos en una sola cohorte, se obtiene un resultado muy diferente: un aumento de casi cuatro veces en el riesgo de convulsiones (RR 3.93; IC del 95 %: 1.21-12.79; p = 0.02), un resultado estadísticamente significativo. Esta señal consolidada nunca se presentó al comité.
La decisión de estratificar a los 38 días –precisamente el momento en que en los calendarios estadounidenses comienzan las vacunaciones infantiles de rutina– no tenía una justificación biológica clara y, al dispersar la señal en dos grupos más pequeños, borró efectivamente la significancia estadística.
Una segunda opción de diseño agravó el problema. El análisis de los CDC aplicó un intervalo de riesgo autocontrolado, designando solo los primeros 7 días como "riesgo" y los días 8 a 21 como el período "control". Por lo tanto, cualquier convulsión que se produjera el día 8 o después se contabilizó de la tasa de referencia, aunque dicho momento podría reflejar plausiblemente un efecto relacionado con el producto. La práctica estándar de farmacovigilancia exige analizar múltiples ventanas de tiempo, no un único punto de corte estrecho.
Estas decisiones analíticas fueron importantes. La recomendación de clerrovimab se aprobó por 5 votos a favor y 2 en contra. Si se hubiera mostrado a los miembros el riesgo de convulsiones combinado junto con los desequilibrios constantes a nivel de ensayo en los eventos del sistema nervioso, un cambio de tan solo dos votos habría alterado el resultado.
Finalmente, como enfatizó Demasi, la preocupación no se limita a una sola marca. Dada la similitud estructural entre nirsevimab y clerrovimab, es probable que el riesgo de convulsiones sea un efecto de clase. Esto significa que la omisión del análisis agrupado no solo ocultó un detalle estadístico, sino que ocultó información con implicaciones directas para todos los anticuerpos monoclonales contra el VRS actualmente en uso.
Estos hallazgos surgieron únicamente mediante un reanálisis independiente. Sin el trabajo del Dr. Demasi, podrían haber permanecido desconocidos, no solo para el público, sino incluso para los miembros del ACIP que emitieron sus votos.
El panorama de mortalidad que el ACIP no sopesó
La presentación de los CDC al ACIP no incluyó una revisión integral de los datos de mortalidad de los ensayos clínicos de ninguno de los monoclonales contra el VRS: ni el clerrovimab de Merck ni el nirsevimab de Sanofi-AstraZeneca. Esta omisión es sorprendente, dado que, en ambas líneas de productos, los resultados de los ensayos muestran un desequilibrio constante y notable en las muertes entre los grupos de tratamiento y control.
Nirsevimab: Muertes por grupo
FDA Revisión integrada El estudio sobre nirsevimab señaló explícitamente un desequilibrio inesperado en las muertes observadas en los ensayos pediátricos. Los datos son los siguientes (Tabla 49, pág. 117):
- Trial 03:2 muertes entre 968 receptores de nirsevimab; 3 entre 479 controles.
- Prueba 04 (MELODY):4 muertes entre 1,998 receptores de nirsevimab; 0 entre 996 placebo.
- Prueba 05 (MEZCLA):5 muertes entre 613 receptores de nirsevimab; 1 entre 304 que recibieron palivizumab.
- Trial 08:1 muerte entre 60 receptores de nirsevimab; ningún grupo de control concurrente.
En total: 12 muertes entre 3,710 pacientes que recibieron nirsevimab frente a 4 muertes entre 1,797 controles, lo que representa una tasa de mortalidad del 0.32 % en los grupos de tratamiento, en comparación con el 0.22 % en los grupos de control. El desequilibrio puede parecer pequeño en términos absolutos, pero fue inesperado y se manifiesta consistentemente en una sola dirección.
Clesrovimab: Muertes por grupo
El plan 2025 de la FDA revisión de riesgos Para clerrovimab, el producto bajo consideración del ACIP, se observa una tendencia similar en sus dos ensayos principales:
- INTELIGENTE (MK-1654-004):7 muertes entre 2,409 receptores de clerrovimab; 3 entre 1,202 que recibieron placebo.
- INTELIGENTE (MK-1654-007):8 muertes entre aproximadamente 500 receptores de clerrovimab; 4 entre aproximadamente 500 que recibieron palivizumab.
En ambos estudios: 15 muertes en los brazos de tratamiento versus 7 en los controles.
Si bien los revisores de la FDA no atribuyeron las muertes al clerrovimab después de la revisión de casos, reconocieron explícitamente el desequilibrio numérico.
Muertes ocultas en notas a pie de página
En el siglo 2023 actualización Al ensayo de MELODY, el manuscrito publicado en el New England Journal of Medicine Se informaron cuatro muertes en el grupo de nirsevimab y cero en el grupo placebo, concluyendo que el producto seguía siendo seguro porque se consideró que esas muertes no estaban relacionadas con el tratamiento.
Pero una mirada más de cerca al juicio Apéndice suplementario La historia es diferente. Debajo del diagrama de flujo CONSORT, una nota al pie registra una quinta muerte en el grupo de nirsevimab. La nota explica que se incluyeron cuatro muertes hasta el día 361 en el análisis de seguridad, mientras que se excluyó una muerte adicional en el día 440.
Esa exclusión no se alinea con el propio juicio. protocolo, que preespecificó un seguimiento de seguridad de aproximadamente 510 días.s después de la dosificación. Según esa definición, una muerte que ocurre el día 440 se considera... interior la ventana de seguridad prevista.
Una ambigüedad similar aparece en el informe de Merck. Prueba CLEVERSe informaron siete muertes en el grupo de clerrovimab y tres en el grupo de placebo dentro del período de observación de 365 días, todas descartadas como "no relacionadas".
Todavía la presentación de los CDC También se incluyó una nota al pie sobre una muerte adicional el día 487, después de que el bebé suspendiera formalmente su participación por indicación médica. No está claro si este caso se contabilizó entre los siete o se trató por separado.
El hecho de que este caso fuera de ventana se destacara en detalle, mientras que las siete muertes dentro de ventana solo se presentaron como totales sin desglosar las causas ni el momento, apunta a un enfoque selectivo de la transparencia. Estas prácticas de presentación de informes impiden que los revisores independientes evalúen si los patrones de mortalidad se debieron plausiblemente al azar o si justificaban una investigación más exhaustiva.
El mismo patrón se observa nuevamente en el ensayo SMART de Merck. En él, se produjeron ocho muertes entre los pacientes que recibieron clerrovimab, frente a cuatro entre los bebés que recibieron palivizumab. Una vez más, los investigadores concluyeron que ninguna de las muertes estaba relacionada y no se proporcionó un desglose detallado por fecha o causa.
La cuestión clave aquí no es la causalidad, sino la transparencia. Los lectores y asesores deberían poder ver cada muerte en el conjunto de datos principal cuando los totales son tan bajos. En cambio, el artículo publicado reporta una cifra, mientras que los materiales complementarios revelan otra.
Este informe selectivo impide a los asesores evaluar completamente los riesgos de mortalidad. Y al considerar todos los ensayos en conjunto, surge una consistencia preocupante. Ninguno de los ensayos individuales tuvo la potencia estadística suficiente para detectar diferencias en la mortalidad, y las cifras totales son pequeñas. No obstante, cuando cuatro comparaciones aleatorias independientes (entre dos productos y en múltiples zonas geográficas) muestran más muertes en los grupos de tratamiento que en los controles, la consistencia es difícil de ignorar.
Como dijo el profesor Retsef Levi, uno de los dos únicos miembros del ACIP que votaron en contra de la aprobación, señaló:“Cuatro ensayos diferentes muestran que las muertes van en la misma dirección”.
En el caso de un producto destinado a la administración rutinaria en recién nacidos sanos a término, incluso señales de seguridad leves deberían ser motivo de un escrutinio minucioso. Esto no ocurrió en este caso, y el panorama completo de mortalidad nunca se planteó.
Falta de transparencia sobre las causas de muerte
Una sesión informativa completa y transparente para el ACIP debería haber incluido no solo el recuento bruto de muertes por rama del ensayo, sino también una tabla estructurada que enumerara la causa de muerte, el momento y la asignación a la rama para cada caso. Ese nivel de detalle es esencial según las normas metodológicas y regulatorias vigentes. Prórroga de CONSORT Harms para 2022 (que se integra en la lista de verificación principal de CONSORT) enfatiza la necesidad de un informe completo y preespecificado de los daños en los ensayos clínicos aleatorizados. De igual manera, el Directriz ICH E9(R1) Subraya la importancia de definir Estimandos (en términos sencillos: el resultado exacto que el ensayo pretende medir) y realizar análisis transparentes que permitan un escrutinio independiente, en lugar de confiar únicamente en juicios narrativos.
Sin embargo, los resúmenes públicos de la FDA se basan principalmente en declaraciones narrativas que indican que las muertes no estaban relacionadas, sin presentar desgloses por grupo de pacientes que permitan a los revisores independientes verificar la agrupación por tiempo, síndrome o comorbilidad. Ni los CDC ni los patrocinadores del producto proporcionaron al ACIP un recuento comparativo de este tipo.
Esta brecha no es teórica. En el ensayo de fase 2b de nirsevimab, por ejemplo, dos muertes en el grupo de tratamiento se atribuyeron a gastroenteritis en bebés por lo demás sanos: una el día 143 y otra el día 338. Estos resultados son poco frecuentes. Sin una tabla transparente de causas y cronología a nivel de grupo, ni siquiera una comprobación estadística básica del desequilibrio general, los asesores no pueden determinar si estas muertes reflejan una variación aleatoria o una señal de seguridad significativa que justifique una investigación más profunda.
Una fuente de vigilancia, sin triangulación
En su reunión de junio de 2025, la sesión informativa de seguridad de los CDC al ACIP se basó exclusivamente en el Enlace de Datos de Seguridad de las Vacunas (VSD), un sistema de vigilancia activa que vincula los registros médicos electrónicos en 13 sistemas de salud de EE. UU. No se mostró ningún análisis paralelo de Extensión VAERS o de la FDA MedWatch, aunque orientación federal divide explícitamente los informes para los monoclonales del VRS: cuando se administra el anticuerpo solo, los eventos adversos deben notificarse a MedWatch; cuando se da junto con las vacunas, los informes van a Extensión VAERS.
Al limitar su análisis a una sola fuente, los CDC presentaron al ACIP una visión unisistema de la seguridad. Esta perspectiva estrecha corre el riesgo de pasar por alto señales que podrían surgir primero en otra línea de vigilancia, precisamente por eso la triangulación entre sistemas se considera una expectativa básica en farmacovigilancia.
Esa selectividad se extendió más allá de las fronteras de Estados Unidos. Independiente datos del mundo real El informe de Francia, presentado por la investigadora Hélène Banoun, subraya aún más la importancia de una perspectiva integral. Durante el primer lanzamiento nacional de nirsevimab en otoño de 2023, las muertes en bebés de 2 a 6 días de edad mostraron un patrón temporal sorprendente:
- Septiembre 2023: 55 muertes (aumento estadísticamente significativo)
- 2023 octubre: 62 muertes (aumento estadísticamente significativo)
Cuando la distribución fue limitada y el suministro racionado en noviembre de 2023, el número de muertes cayó drásticamente a 26. Más tarde, cuando se reanudó la distribución, la mortalidad aumentó nuevamente a 50 en diciembre y 52 en enero de 2024, ambos representando picos estadísticamente significativos.
Estos cambios se alinearon estrechamente con el patrón de implementación y las limitaciones de suministro, lo que sugiere una agrupación temporal que, si bien no demuestra causalidad, constituye una señal significativa. Estos patrones del mundo real, con las consiguientes salvedades metodológicas, deberían haberse presentado junto con los datos de VSD de EE. UU., pero se omitieron del informe del ACIP.
En conjunto, la omisión de señales nacionales e internacionales significó que a los miembros del ACIP solo se les mostró una parte tranquilizadora de la evidencia disponible, no el panorama completo.
Un punto ciego de informes integrado
Los problemas no se limitan a lo que el ACIP mostró en junio. La propia clasificación de los monoclonales del VSR crea un punto ciego en los informes de seguridad de EE. UU. Se trata de medicamentos biológicos; sin embargo, a efectos de responsabilidad, se han incluido en el calendario de vacunación infantil, lo que otorga inmunidad a los fabricantes bajo el Programa Nacional de Compensación por Lesiones Causadas por Vacunas. Para la facturación, se tratan como medicamentos. Para los informes de seguridad, se dividen: si se administran solos, se dirigen a MedWatch; si se administran conjuntamente con vacunas, se derivan al VAERS.
Esta doble identidad crea lo que los expertos denominan un "punto ciego en la notificación". Los proveedores suelen recurrir al VAERS al tratar a bebés, pero este no cuenta con un campo específico para nirsevimab o clerrovimab. Los informes pueden terminar archivados erróneamente en la categoría "tipo de vacuna desconocido" o aislados en la base de datos de medicamentos de la FDA, invisibles para los analistas de seguridad de vacunas de los CDC. Por lo tanto, los eventos pueden pasar desapercibidos por completo, socavando el sistema mismo diseñado para captar alertas tempranas.
Más allá de los datos: Confianza en el ACIP
Las omisiones de junio de 2025 no fueron notas técnicas a pie de página, sino decisiones que moldearon la forma en que se presentaba la evidencia para quienes debían proteger la salud pública. A los miembros del ACIP se les mostraron análisis parciales que minimizaban las preocupaciones de seguridad, mientras que los patrones más amplios y preocupantes permanecieron descartados.
Si un comité asesor reconstruido bajo promesas de independencia aún puede ser dirigido por presentaciones incompletas, el problema va mucho más allá de un solo anticuerpo. Lo que está en juego es si el ACIP puede cumplir con su papel como árbitro verdaderamente independiente de riesgos y beneficios, y si el público puede confiar en que sus miembros más jóvenes están protegidos con total transparencia.
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