COMPARTIR | IMPRIMIR | EMAIL
Nos acercamos al quinto aniversario del ensayo que sentó las bases para la vacunación de miles de millones de personas con un producto experimental: la vacuna de ARNm contra la COVID-19 de Pfizer (BNT162b2). No existe otra prueba científica que afectó a tantos a los pocos meses de su publicación.
¿Fue un ensayo bien diseñado? En muchos aspectosNo lo fue. Pero ¿era al menos fiable en cuanto a los resultados principales? Es incierto, y no soy el único escéptico. A lo largo de los años, he leído diversas críticas, desde testimonios sobre mala conducta hasta inferencias cuestionables.
Para quienes no estén familiarizados con el diseño, aquí está la esencia. Se asignó aleatoriamente a unas 40,000 personas para recibir dos dosis de la vacuna de Pfizer, con 21 días de diferencia, o dos dosis de placebo. Las estadísticas descriptivas muestran características bien equilibradas en los dos grupos del estudio, con unas 20,000 personas en cada uno. Los participantes reportaron síntomas entre la primera inyección y el final del seguimiento. Si reportaban al menos uno de 10 síntomas similares a los de la COVID-19, se les realizaba una prueba PCR. En caso de positivo, el participante se clasificaba como caso de COVID-19 en la fecha del primer síntoma reportado.
Los principales resultados se muestran a continuación.
Fuente: parte de la Figura 3 del artículo
Observe que obtenemos los resultados correctos solo con el recuento de eventos porque el denominador (tiempo en riesgo) fue casi idéntico en ambos grupos. Por ejemplo, (1–2/21) x 100 = 90.5 %.
Mis dos centavos sobre los resultados.
Primero me centraré en un período estrecho —ocho días del seguimiento— poco después de la segunda dosis. A ese período lo llamo Los ocho días de milagros Porque lo que ocurrió entonces fue milagroso. La efectividad de la vacuna aumentó drásticamente en un abrir y cerrar de ojos: del 50 % al 90 %. ¿Demasiado bueno para ser verdad?
Si aceptamos que la vacuna de Pfizer fue altamente efectiva para prevenir la infección sintomática, no necesitamos más de una semana de seguimiento después de la segunda dosis. ¿Importa si el riesgo se reduce en un 90% o en un 95%? En realidad, no. Claro, eso si confiamos en esa estimación de efectividad del 90%.
En esos ocho días, hubo 19 casos más en quienes recibieron placebo que en quienes recibieron la vacuna. Para que la efectividad vuelva al 50%, basta con encontrar unos 10 casos más en unos 20,000 receptores de la segunda dosis. ¿Tenemos alguna razón plausible para suponer que se pasaron por alto casos en el grupo de la vacuna del ensayo (subregistro) en... Los ocho días de milagros?
Por supuesto que sí.
Atribución errónea de los síntomas de la COVID a los efectos secundarios
Como todos sabemos, los efectos secundarios fueron comunes, y mucho más frecuentes después de la segunda dosis que después de la primera. La siguiente tabla muestra la frecuencia de tres síntomas que también se consideraron síntomas de COVID en la definición de caso.
Fuente de datos: Figura 2 del artículo
No podemos sumar los porcentajes porque un participante podría haber reportado múltiples síntomas. Sin embargo, con casi 20,000 personas en el grupo vacunado, estos porcentajes se traducen en miles de personas cuyos síntomas se atribuyeron a efectos secundarios de la segunda dosis (reactogenicidad). Por ejemplo, más de 2,000 vacunados reportaron fiebre después de la segunda dosis.
¿Se descartó la COVID-19 mediante una prueba PCR en todos los casos?
No, no fue.
Esto es lo que encontramos en el protocolo (sección 8.13).
"Durante los 7 días posteriores a cada vacunación, los posibles síntomas de COVID-19 que se superponen con eventos específicos (es decir, fiebre, escalofríos, dolor muscular nuevo o aumentado, diarrea, vómitos) no deben desencadenar una posible visita por enfermedad de COVID-19 a menos que, en opinión del investigador, el cuadro clínico sea más indicativo de una posible enfermedad de COVID-19 que la reactogenicidad de la vacuna..” (cursiva mía)
En otras palabras, la prueba PCR queda a discreción del investigador, con una directriz clara: a priori se asume que no se trata de COVID-19. De hecho, de los miles de participantes que reportaron dichos síntomas en esos siete días, solo unos pocos cientos se sometieron a la prueba y fueron clasificados como "sospechoso de COVID-19 pero no confirmado". El resto no se sometió a la prueba.
¿Cómo sabemos cuántos fueron examinados?
Hay un documento informativo de la FDA (reunión del Comité Asesor sobre Vacunas y Productos Biológicos Relacionados, 10 de diciembre de 2020), que contiene la siguiente oración:
“Los casos sospechosos [pero no confirmados] de COVID-19 que ocurrieron dentro de los 7 días posteriores a cualquier vacunación fueron 409 en el grupo de la vacuna frente a 287 en el grupo placebo..” (cursiva mía)
Estos son los números de pruebas después ambas .
¿Es probable o improbable que esta práctica haya pasado por alto 10 (o 20 o 30) casos de Covid entre miles que se consideró que habían tenido efectos secundarios en lugar de Covid durante? Los ocho días de milagros?
Cada vez más rápido (Eficacia)
En realidad, no se necesitaron ocho días para aumentar la efectividad del 50% al 90%. El milagro ocurrió en cinco días como máximo.
Primero, hay una errata en la tabla de efectividad, o un pequeño error. Se trataba de un período de siete días, no de ocho.
La última fila muestra que el séptimo día se incluyó en el cálculo de la efectividad del 95% (≥7), por lo que la fila anterior debería decir: “Dosis 2 a 6 días después de la dosis 2”. Eso es un total de siete días, incluido el día de la inyección.
En segundo lugar, una vacuna no es una aspirina para el dolor de cabeza. Se necesita tiempo para generar una respuesta inmunitaria y luego contraatacar al agresor. ¿Cuánto tiempo? Diría que si me puse la segunda dosis el lunes al mediodía (no me la puse), y estoy en pleno periodo de incubación, no espero que la inyección elimine el primer síntoma que me afectaría el martes por la noche. Es demasiado pronto para que la vacuna funcione. Por lo tanto, deberíamos, con seguridad, reducir al menos dos días de esos siete.
Esto deja cinco días para aumentar la efectividad del 50% al 90%.
¿Podría la vacuna haber prevenido una infección en esos cinco días, además de abortar el primer síntoma tras la infección? Bueno, el período de incubación es de unos cinco días, por lo que no hay mucho margen para prevenir una infección sintomática mediante la prevención de una infección. (Teóricamente, ambos mecanismos podrían haber operado en el siguiente intervalo, ≥7 días, pero se nos dice que la eficacia fue casi máxima al sexto día. Si la vacuna funcionara, habría abortado los síntomas, no prevenido las infecciones).
¿Deberíamos llamar a ese período? Días de milagros or Días de incertidumbre?
Y hubo otro milagro en el juicio…
Subregistro de síntomas no relacionados con la COVID-19 en el grupo vacunado
El siguiente es un extracto del Documento Informativo de la FDA (Reunión del Comité Asesor sobre Vacunas y Productos Biológicos Relacionados, 10 de diciembre de 2020). Cité anteriormente una frase de este párrafo.
"De un total de 3,410 casos de COVID-19 sospechosos pero no confirmados en la población general del estudio, 1,594 se presentaron en el grupo vacunado frente a 1816 en el grupo placebo. Los casos sospechosos de COVID-19 ocurridos dentro de los 7 días posteriores a cualquier vacunación fueron 409 en el grupo vacunado frente a 287 en el grupo placebo. Es posible que el desequilibrio en los casos sospechosos de COVID-19 ocurridos en los 7 días posteriores a la vacunación represente reactogenicidad de la vacuna con síntomas que se superponen a los de la COVID-19..” (cursiva mía)
Este texto debería haberse incluido en el artículo publicado o en el apéndice suplementario. Sin embargo, quedó enterrado en un documento de la FDA de 53 páginas.
La tabla a continuación transcribe las cifras del texto. Añadí el número de casos con síntomas no relacionados con la COVID-19 que se reportaron. fuera de la ventana de una semana posterior a la inyección. Resta simple.
Durante la primera semana posterior a cualquier inyección, los vacunados fueron más propensos a reportar síntomas no relacionados con la COVID-19, ya que algunos efectos secundarios («reactogenicidad») fueron similares a los síntomas de la COVID-19 (p. ej., fiebre). Ya hemos abordado este tema.
Pero el resultado inquietante aparece fuera de la ventana de reactogenicidad. Durante la mayor parte del seguimiento, Los receptores de la vacuna tenían menos probabilidades de informar síntomas no relacionados con la COVID-19 (cociente de riesgos de 0.77). ¿Por qué? ¿Por qué los participantes en los dos grupos de un ensayo bien equilibrado presentan síntomas no relacionados con la COVID-19, pero similares, con una frecuencia diferente? ¿Protege la vacuna de Pfizer contra síntomas no causados por el virus (efectividad de la vacuna del 23%)? ¿Otro milagro?
Sea cual sea la explicación, nada nos asegura que la determinación de los criterios de valoración se realizó de manera uniforme en ambos grupos del ensayo. Y la determinación diferencial de los resultados es una gran señal de alerta para cualquier ensayo.
Además, si los receptores de la vacuna informaron menos síntomas no relacionados con la COVID que los receptores del placebo, Los síntomas de Covid también han sido subestimados En ese momento. En un ensayo a ciegas, los participantes no tienen forma de adivinar qué causó sus síntomas: el virus u otra cosa. Los vacunados no podrían haber "decidido" no reportar solo un dolor de garganta que era no Covid. ¿O fue otro milagro?
La implicación es obvia: independientemente del efecto de la vacuna, el número de casos se subcontabilizó entre los vacunados entre 7 días después de la primera y la segunda dosis, y 7 días o más después de la segunda. Lamentablemente, no podemos determinar cómo se distribuyen las cifras entre ambos períodos. Tampoco podemos determinar si se trató de un subregistro, de una subprueba o de cualquier otro factor a lo largo del recorrido de datos.
¿Acaso los autores del documento de la FDA pasaron por alto el cálculo trivial anterior? Es improbable. Entonces, ¿por qué explicaron el sobrerreporte durante una semana después de la inyección y guardaron silencio sobre el subreporte durante la mayor parte del seguimiento? Tu suposición es tan válida como la mía.
¿Cuánta fe debemos tener todavía en esa prueba?
¿Es sorprendente que no se haya observado ningún milagro? en Israel¿“el laboratorio Pfizer”, poco después del juicio?
Reeditado por Media
-
El Dr. Eyal Shahar es profesor emérito de salud pública en epidemiología y bioestadística. Su investigación se centra en la epidemiología y la metodología. En los últimos años, el Dr. Shahar también ha realizado importantes contribuciones a la metodología de la investigación, especialmente en el dominio de los diagramas causales y los sesgos.
Ver todos los artículos
