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Preámbulo
El lugar idóneo para este trabajo es una revista biomédica. Sin embargo, no hay ninguna posibilidad de que un artículo sea aceptado por una revista convencional. ¿Por qué? Porque los resultados son revolucionarios, como se indica en el título.
Esta entrada es técnica, pero la introducción no lo es. Para el lector no especializado, la introducción tendrá dos propósitos: 1) compartir una historia interesante sobre la evolución de este trabajo; 2) ofrecer un resumen sencillo de mis hallazgos.
Así que, quédense conmigo al menos hasta el final de esta sección.
Aunque tengo más de 200 publicaciones científicas, solo unas pocas fueron verdaderamente innovadoras, en el sentido de una idea creativa que condujo a un descubrimiento interesante. La mayoría fueron investigaciones científicas convencionales, sin mayor inspiración. A menudo me preguntaba cómo surgían esos casos excepcionales y, en retrospectiva, nunca fue fruto de una reflexión prolongada. Más bien, se trataba de una chispa inexplicable, un momento en que una idea me venía a la mente de repente, o cuando algunas ideas se conectaban. Este trabajo tuvo algo de ambos elementos.
Nunca confié en los resultados del ensayo de Pfizer. Esa eficacia del 95% contra un virus respiratorio era demasiado buena para ser verdad; algo sin precedentes en el contexto de una infección respiratoria viral. Sin embargo, no lograba entender qué pudo haber fallado.
Trabajando en un proyecto reciente postLlegué a la conclusión de que el problema radicaba en la identificación de los casos. Por alguna razón, se omitieron muchos casos en el grupo de vacunación y, por lo tanto, no se puede confiar en los resultados originales. ¿Existe alguna otra manera de estimar la verdadera eficacia contra la infección sintomática a partir de los datos del ensayo? Probablemente no.
Casualmente, descubrí otro documento sobre el ensayo de Pfizer, titulado “Informe final completo del estudio clínico”. En ese extenso documento, Pfizer incluyó estimaciones de la eficacia contra la infección asintomática, que se basaron en un análisis de sangre realizado a todos los participantes (anticuerpos anti-N).
¿Existe alguna forma de estimar la efectividad contra la infección sintomática a partir de la efectividad contra la infección asintomática??
Esa fue la chispa: plantear una pregunta que unía dos cabos sueltos. Responderla no fue demasiado difícil. Un simple cálculo.
Todo análisis se basa en ciertas premisas o suposiciones. En este caso, necesitaba dos:
En primer lugar, partí de la premisa de que la vacuna no previene la infección. Puede que solo prevenga los síntomas en caso de infección. Esta premisa está ampliamente aceptada hoy en día, y pude demostrarla indirectamente con los datos del ensayo.
Mi segunda hipótesis tenía que ver con la distribución de las infecciones entre asintomáticas y sintomáticas. Existen datos al respecto, incluidos los que pude extraer del ensayo.
El resto del trabajo no fue más que una simple ecuación que tomé prestada de un artículo antiguo y unas pocas filas en un archivo de Excel, que mostraré al final.
Prometí un spoiler:
De más de media docena de cálculos distintos, uno arrojó una efectividad nula, otro del 50% y todos los demás, hasta un 25%. Deberíamos seguir la opinión mayoritaria: no superaba el 25%. Y eso antes de que disminuyera…
Fuentes de datos
Para combinar los datos sobre infecciones asintomáticas y sintomáticas, necesitaba encontrar un intervalo de tiempo relevante en el que se dispusiera de ambos tipos de datos. Este intervalo se situó entre la segunda dosis (administrada 21 días después de la primera) y un mes después, un periodo en el que la eficacia notificada osciló entre el 90.5 % y el 94.8 %.
Había dos fuentes de datos: la famosa in la New England Journal of Medicine y el documento de Pfizer que mencioné en el preámbulo, que presumiblemente se presentó a la FDA. A continuación, encontrará capturas de pantalla de los datos que utilicé. Se añadieron rectángulos rojos.
Fuente: The New England Journal of Medicine
Fuente: un documento de Pfizer titulado “Informe final completo del estudio clínico”
Analisis preliminar
La tabla inicial es simple: el número de casos de infección sintomática y asintomática en los dos brazos del ensayo dentro del mes posterior a la segunda dosis.
Los números de la columna derecha se transcribieron de la tabla 36. El número 4 se basa en la gráfica, y el número 90 se estimó a partir de la tabla que se encuentra debajo: 21 casos en 7 días entre la dosis 2 y el día 6 (el día 7 pertenece a la siguiente categoría). Esto equivale a 3 casos por día y 90 casos en 30 días. Se obtiene una estimación similar considerando 275 casos en aproximadamente 100 días, con una pendiente constante.
La frecuencia de infecciones asintomáticas en el grupo placebo es de aproximadamente el 50%, lo cual es razonable. Las estimaciones en la literatura varían entre un tercio y la mitad de todas las infecciones. Tanto el 50% como el 30% se utilizarán posteriormente en el cálculo.
Como se explicará en breve, el número de la celda superior derecha (34) es incorrecto, pero utilizaré la tabla para calcular las razones de riesgo (RR) y las razones de probabilidades (OR) para ilustrar varios puntos básicos.
El riesgo se interpreta como probabilidad, la cual se estima mediante una proporción. La razón de momios se define formalmente como el cociente de probabilidades complementarias (por ejemplo, 0.514/0.486 a continuación), pero puede calcularse como el cociente entre un evento y el evento complementario (por ejemplo, la razón de momios de infección sintomática en el grupo placebo es 90/85).
La tabla y los puntos siguientes se refieren a personas. que estaban infectados.
- Si la vacunación reduce la probabilidad de infección sintomática (RR=0.20; efectividad=80%), debe aumentar la probabilidad de infección asintomática (RR=1.84; efectividad=-84%). Una efectividad negativa en este caso es, obviamente, un resultado positivo. De forma análoga, si un tratamiento reduce la letalidad de una enfermedad, aumenta la supervivencia de los pacientes.
- El riesgo relativo (RR) de infección sintomática (0.20) NO es el inverso del RR de infección asintomática (1/1.84=0.54). Se trata de un fenómeno estadístico general.
- En cambio, el OR de la infección sintomática (0.11) es el inverso del OR de la infección asintomática (1/9 = 0.11). Este es también un fenómeno general, lo cual será útil.
Observe que, para ambos resultados, la razón de probabilidades está más lejos del valor nulo que la razón de riesgos: 0.11<0.20<1 y 9.00>1.84>1. Esa es una relación bien conocida.
Dediqué un tiempo recientemente post a los datos sobre infecciones asintomáticas en el ensayo de Pfizer. En resumen, las estimaciones que presentaron (tabla 36 anterior), de una eficacia del 50 % al 60 %, son erróneas porque el análisis de sangre no detecta muchas más infecciones posteriores a la vacunación que las infecciones en personas no vacunadas. Basado en datos de dos estudios —uno de los cuales informa sobre la vacuna Pfizer y en otro la vacuna Moderna — el porcentaje real de infecciones posteriores a la vacunación es dos a tres veces el porcentaje que muestra seroconversión. Aplicando tres factores de corrección de ese rango a la celda superior (en negrita), obtenemos los siguientes resultados para la infección sintomática.
Tras corregir el número de infecciones asintomáticas en el grupo vacunado, las estimaciones de eficacia contra la infección sintomática —en personas infectadas— concuerdan con los resultados notificados un mes después de la segunda dosis: entre el 90 % y el 95 %. Esto es tranquilizador.
Lo más importante es que la similitud de las estimaciones en los participantes infectados con las estimaciones en todos los participantes respalda la primera hipótesis. Todos los efectos sobre la infección sintomática, según se informó en el ensayo, correcto o incorrecto, se debieron a la prevención de síntomas en caso de infección. La vacuna no previno las infecciones. Sin saberlo hasta ahora, el ensayo en realidad estimó el efecto sobre los síntomas. cuando está infectado.
Estimación de la verdadera efectividad contra la infección sintomática
Los resultados del ensayo, y de mi análisis concurrente anterior, presuponen un recuento correcto de los casos sintomáticos en el grupo de vacunación. Si ese número (por ejemplo, 4 arriba) no se puede confiarNinguno de los dos conjuntos de resultados es válido.
¿Podemos obviar la necesidad de depender de ese número? ¿Podemos obtener RR (infección sintomática) de RR (infección asintomática)? Ya sabemos cómo obtener un rango corregido para este último.
Como se explicó anteriormente, no podemos simplemente tomar el inverso del ratio de riesgo porque
Pero la siguiente igualdad se cumple para la razón de probabilidades.
La razón de riesgos y la razón de probabilidades no son iguales (a menos que sean 1). Sin embargo, existe una relación no lineal. función que los conecta.
La cual se puede reorganizar para calcular la razón de probabilidades a partir de la razón de riesgos, si fuera necesario.
p0 es el “riesgo basal”. En nuestro caso, se trata de la probabilidad de infección asintomática o de la probabilidad de infección sintomática en los no vacunados (el grupo placebo), dependiendo del resultado que sea de interés.
Así pues, tenemos una ruta computacional desde la razón de riesgo de infección asintomática hasta la razón de riesgo de infección sintomática que no depende de un recuento correcto de las infecciones sintomáticas en el grupo de vacunación.
Análisis de sensibilidad
Como se mostró anteriormente (tabla 36), la efectividad reportada contra la infección asintomática fue del 50% al 60%, lo que implica una razón de riesgo entre 0.4 y 0.5. Utilicé 0.5. Los resultados son peores (menor efectividad contra la infección sintomática) cuando la razón de riesgo es 0.4, por lo que solo muestro un ejemplo: el mejor resultado.
Mi análisis de sensibilidad incluyó dos factores variables:
- Se aplicaron tres factores de corrección (2, 2.5 y 3) al cociente de riesgos de infección asintomática para compensar la subdetección de infecciones posvacunales mediante la prueba sanguínea de anticuerpos anti-N. Un cociente de riesgos notificado (sesgado) de 0.5 se corrigió a 1, 1.25 y 1.5, respectivamente. La vacunación no tiene efecto o aumenta el riesgo (probabilidad) de infección asintomática.
- Dos proporciones de infección asintomática: 0.5, como se observa en los datos, y 0.3, el límite inferior en la literatura.
Estos son los resultados (la efectividad de la vacuna aparece en negrita).
Si el riesgo relativo corregido de infección asintomática es 1, el cálculo es redundante. La vacuna no tiene efecto alguno sobre ninguno de los dos tipos de infección, independientemente de la proporción de infecciones asintomáticas.
De lo contrario, para ilustrar los pasos, considere la segunda fila. Una razón de riesgo sesgada de infección asintomática (0.5), según lo informado por Pfizer, se corrige a 1.25. Suponiendo que el 50% de las infecciones son asintomáticas (pAl convertir 0 a 0.5 en la ecuación de conversión, obtenemos una razón de momios de 1.667. Al calcular la inversa, obtenemos la razón de momios de infección sintomática (0.6). Al convertir esta razón de momios a una razón de riesgo, obtenemos 0.75, lo que representa una efectividad del 25 % contra la infección sintomática.
Los resultados hablan por sí solos. Salvo una excepción, están más cerca de cero que del 95%.
Epílogo
¿Son válidos los resultados? Creo que sí, por supuesto.
¿Podría estar equivocado? Nadie es infalible. Sin embargo, alguien tendrá que demostrarme dónde me equivoco durante el análisis, y es poco probable que eso ocurra. ¿Acaso esta publicación siquiera generará una respuesta de la postura contraria? Para la mayoría de la gente, incluidos los científicos, cuestionar un ensayo clínico antiguo es una tormenta en un vaso de agua. (Olvidan que la búsqueda de la verdad nunca caduca).
Pero quizá ocurra un milagro. Quizá funcionarios de los NIH o la FDA lean esta publicación, evalúen la validez de los resultados y pidan a algunos metodólogos que la revisen. Si los resultados no son cuestionados, enviarán mi análisis y dichas revisiones a Pfizer, solicitarán una respuesta y lo harán público.
¿Puedo tomar prestada una frase famosa?
Tengo un sueño.
Acknowledgment:
Agradezco a Tomas Fürst sus comentarios sobre un borrador de publicación.
Reeditado por Media
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El Dr. Eyal Shahar es profesor emérito de salud pública en epidemiología y bioestadística. Su investigación se centra en la epidemiología y la metodología. En los últimos años, el Dr. Shahar también ha realizado importantes contribuciones a la metodología de la investigación, especialmente en el dominio de los diagramas causales y los sesgos.
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