Una revisión y autopsia de dos estudios de inmunidad COVID

¿Qué tan efectiva es la inmunidad después de la recuperación de Covid en relación con la vacunación? Un Estudio israelí por Gazit et al. encontró que los vacunados tienen 27 veces más riesgo de infección sintomática que los recuperados de Covid. Al mismo tiempo, los vacunados tenían nueve veces más probabilidades de ser hospitalizados por Covid. Por el contrario, un Estudio de los CDC por Bozio et al. afirma que los recuperados de Covid tienen cinco veces más probabilidades de ser hospitalizados por Covid que los vacunados. Ambos estudios no pueden estar en lo correcto. 

He trabajado en epidemiología de vacunas desde que me uní a la facultad de Harvard hace casi dos décadas como bioestadística. Nunca antes había visto una discrepancia tan grande entre estudios que se supone que responden a la misma pregunta. En este artículo, analizo cuidadosamente ambos estudios, describo cómo difieren los análisis y explico por qué el estudio israelí es más confiable. 

El estudio israelí

En el estudio israelí, los investigadores rastrearon a 673,676 personas vacunadas que sabían que no habían tenido covid y 62,833 personas recuperadas de covid no vacunadas. Una simple comparación de las tasas de covid posteriores en estos dos grupos sería engañosa. Es probable que los vacunados sean mayores y, por lo tanto, más propensos a tener una enfermedad sintomática, lo que le da al grupo recuperado de Covid una ventaja injusta. Al mismo tiempo, el paciente típico vacunado recibió la vacuna mucho después de que el paciente típico recuperado de Covid se enfermara. La mayoría de los pacientes recuperados de Covid contrajeron la infección antes de que la vacuna estuviera disponible. Debido a que la inmunidad disminuye con el tiempo, este hecho daría una ventaja injusta al grupo vacunado. 

Para hacer una comparación justa e imparcial, los investigadores deben emparejar a los pacientes de los dos grupos en edad y tiempo desde la vacunación/enfermedad. Eso es precisamente lo que hicieron los autores del estudio, haciendo coincidir también el género y la ubicación geográfica.  

Para el análisis principal, los autores del estudio identificaron una cohorte con 16,215 16,215 personas que se habían recuperado de covid y XNUMX XNUMX personas emparejadas que estaban vacunadas. Los autores siguieron estas cohortes a lo largo del tiempo para determinar cuántos tenían un diagnóstico sintomático posterior de la enfermedad de Covid. 

Finalmente, 191 pacientes en el grupo vacunado y 8 en el grupo recuperado de Covid contrajeron la enfermedad de Covid sintomática. Estos números significan que los vacunados tenían 191/8 = 23 veces más probabilidades de tener una enfermedad sintomática posterior que los recuperados de Covid. Después de ajustar el análisis estadístico por comorbilidades en un análisis de regresión logística, los autores midieron un riesgo relativo de 27 con un intervalo de confianza del 95 % entre 13 y 57 veces más probable para los vacunados. 

El estudio también analizó las hospitalizaciones por covid; ocho estaban en el grupo vacunado, y uno entre los recuperados de Covid. Estos números implican un riesgo relativo de 8 (IC 95%: 1-65). No hubo muertes en ninguno de los grupos, lo que demuestra que tanto la vacuna como la inmunidad natural brindan una excelente protección contra la mortalidad. 

Este es un estudio de cohorte epidemiológico sencillo y bien realizado que es fácil de entender e interpretar. Los autores abordaron la principal fuente de sesgo mediante el emparejamiento. Un sesgo potencial que no abordaron (ya que es un desafío hacerlo) es que las personas con covid anteriores pueden haber tenido más probabilidades de estar expuestas en el pasado a través del trabajo u otras actividades. Dado que era más probable que estuvieran expuestos en el pasado, es posible que también hayan estado expuestos durante el período de seguimiento. Eso conduciría a una subestimación de los riesgos relativos a favor de la vacunación. También puede haber una clasificación errónea si algunos de los vacunados sin saberlo tenían Covid. Eso también conduciría a una subestimación. 

El estudio de los CDC

El estudio de los CDC no creó una cohorte de personas a las que seguir a lo largo del tiempo. En cambio, identificaron a las personas hospitalizadas con síntomas similares a los de Covid, y luego evaluaron cuántos de ellos dieron positivo frente a negativo para Covid. Entre los vacunados, el 5% dio positivo, mientras que fue el 9% entre los recuperados de Covid. ¿Qué significa esto? 

Aunque los autores no lo mencionan, adoptan un de facto diseño de casos y controles. Si bien no es tan sólido como un estudio de cohortes, este es un diseño epidemiológico bien establecido. El primero estudio para demostrar que fumar aumenta el riesgo de cáncer de pulmón utilizó un diseño de casos y controles. Compararon pacientes hospitalizados con cáncer de pulmón y encontraron más fumadores en ese grupo en comparación con pacientes sin cáncer, que sirvieron como controles. Tenga en cuenta que si hubieran restringido el grupo de control a personas con (digamos) ataques cardíacos, habrían respondido una pregunta diferente: si fumar es un factor de riesgo mayor para el cáncer de pulmón que para los ataques cardíacos. Dado que fumar es un factor de riesgo para ambas enfermedades, tal estimación de riesgo diferiría de la que encontraron.  

En el estudio de los CDC sobre la inmunidad de Covid, los casos son aquellos pacientes hospitalizados por la enfermedad de Covid, que tienen síntomas similares a los de Covid y una prueba positiva. Eso es apropiado. Los controles deben constituir una muestra representativa de la población de donde provienen los pacientes de Covid. Desafortunadamente, ese no es el caso, ya que las personas sin covid con síntomas similares a los de covid, como neumonía, tienden a ser mayores y más frágiles con comorbilidades. También es más probable que se vacunen. 

Supongamos que quisiéramos saber si el lanzamiento de la vacuna alcanzó con éxito no solo a las personas mayores sino también a las personas frágiles con comorbilidades. En ese caso, podríamos realizar un estudio de cohorte ajustado por edad para determinar si los vacunados tenían más probabilidades de ser hospitalizados por problemas respiratorios no relacionados con Covid, como neumonía. Ese sería un estudio interesante para hacer. 

El problema es que el estudio de los CDC no responde a la pregunta directa de si la vacunación o la recuperación de Covid es mejor para disminuir el riesgo de una enfermedad de Covid posterior, ni si el lanzamiento de la vacuna llegó con éxito a los frágiles. En cambio, pregunta cuál de estos dos tiene el mayor tamaño del efecto. Responde si la vacunación o la recuperación de Covid está más relacionada con la hospitalización por Covid o si está más relacionada con otras hospitalizaciones de tipo respiratorio. 

Miremos los números. De los 413 casos (es decir, pacientes positivos a Covid), 324 fueron vacunados, mientras que 89 fueron recuperados de Covid. Eso no quiere decir que los vacunados tengan mayor riesgo ya que puede haber más de ellos. Para poner estos números en contexto, necesitamos saber cuántos en la población de fondo fueron vacunados versus los recuperados de Covid. El estudio no proporciona ni utiliza esos números, aunque están disponibles en al menos algunos de los socios de datos, incluidos HealthPartners y Kaiser Permanente. En su lugar, utilizan pacientes con covid negativo con síntomas similares a los de covid como grupo de control, de los cuales 6,004 fueron vacunados y 931 covid se recuperaron. Con estos números en la mano, podemos calcular una razón de probabilidad no ajustada de 1.77 (no informada en el documento). Después de los ajustes de covariables, la razón de posibilidades se convierte en 5.49 (IC del 95 %: 2.75-10.99). 

Ignorando las covariables por el momento, veremos los números no ajustados con más detalle con fines ilustrativos. El documento no informa cuántas personas vacunadas y recuperadas de Covid hay en la población en riesgo de hospitalización con síntomas similares a Covid. Si hubo 931,000 Covid recuperados y 6,004,000 vacunados (87%), entonces las proporciones son las mismas que entre los controles, y los resultados son válidos. Si, en cambio, hubiera (digamos) 931,000 covid recuperados y 3,003,000 vacunados (76%), entonces la razón de probabilidades sería 0.89 en lugar de 1.77. No hay forma de saber la verdad sin esos números de población de referencia, a menos que uno esté dispuesto a asumir que los hospitalizados por síntomas similares a los de Covid sin tener Covid son representativos de la población de fondo, que es poco probable que lo sean. 

Con una población de fondo para definir una cohorte, todavía se debe ajustar por edad y otras covariables como en el estudio israelí. Algunos pueden argumentar que los pacientes hospitalizados con Covid negativo con síntomas similares a los de Covid son un grupo de control adecuado porque proporcionan una muestra más representativa de la población en riesgo de hospitalización por Covid. Eso puede ser parcialmente cierto en comparación con un análisis no ajustado, pero el argumento es incorrecto ya que no aborda el tema clave de la pregunta médica relevante que se hace. Existe tanto una relación entre estar vacunado/recuperado y la hospitalización por Covid como una relación entre estar vacunado/recuperado y la hospitalización sin Covid. En lugar de evaluar el primero, que es de gran interés para la política de salud, el estudio de los CDC evalúa el contraste entre los dos, que no es particularmente interesante. 

El estudio de los CDC ajusta covariables como la edad, pero el procedimiento no resuelve este problema estadístico fundamental e incluso puede exacerbarlo. Es más probable que las personas frágiles estén vacunadas, mientras que es más probable que las personas activas se hayan recuperado de Covid, y ninguno de ellos está adecuadamente ajustado. Con el análisis de contraste, también hay más factores de confusión que deben ajustarse: tanto los factores de confusión relacionados con las exposiciones y las hospitalizaciones por Covid como los factores de confusión relacionados con las exposiciones y las hospitalizaciones no relacionadas con Covid. Esto aumenta el potencial de resultados sesgados. 

Si bien no es el problema principal, hay otro hecho curioso sobre el papel. Los ajustes de covariables generalmente cambiarán un poco las estimaciones puntuales, pero es inusual ver un cambio tan grande como el de 1.77 a 5.49 que se observó en el estudio de los CDC. ¿Cómo se puede explicar esto? Debe ser porque algunas covariables son muy diferentes entre los casos y los controles. Hay al menos dos de ellos. Mientras que el 78% de los vacunados son mayores de 65 años, el 55% de los recuperados de Covid son menores de 65 años. Aún más preocupante es el hecho de que el 96% de los vacunados fueron hospitalizados durante los meses de verano de junio a agosto, mientras que el 69% de los Los recuperados de covid fueron hospitalizados en los meses de invierno y primavera de enero a mayo. Tales covariables desequilibradas generalmente se ajustan mejor para usar el emparejamiento como en el estudio israelí.

Los epidemiólogos generalmente se basan en estudios de casos y controles cuando los datos no están disponibles para una cohorte completa. Por ejemplo, en epidemiología nutricional, los investigadores suelen comparar los hábitos alimentarios de los pacientes con una enfermedad de interés con una muestra de controles sanos representativos. Seguir los hábitos alimentarios de una cohorte durante períodos prolongados es demasiado difícil y costoso, por lo que un estudio de control de casos basado en cuestionarios es más eficiente. Para este estudio de inmunidad, no existe una justificación para un estudio de casos y controles, ya que los datos de cohortes están disponibles de múltiples socios de datos de los CDC. Es sorprendente que los CDC eligieran este diseño de casos y controles en lugar del diseño de cohorte menos sesgado seleccionado por los autores israelíes. Tal análisis respondería a la pregunta de interés y podría haber arrojado un resultado diferente más acorde con el estudio israelí. 

¿Se debe vacunar el Covid Recuperado?

El estudio israelí también comparó los recuperados de Covid con y sin la vacuna. Ambos grupos tenían un riesgo de Covid muy bajo, pero los vacunados tenían un 35 % menos de riesgo de enfermedad sintomática (IC 95 %: 65 % menos a 25 % más), lo que podría ser indicativo de que también hay un menor riesgo de hospitalizaciones. Si bien no es estadísticamente significativo, las vacunas pueden proporcionar cierta protección adicional por encima de la ya fuerte protección de la inmunidad natural. Si lo confirman otros estudios, entonces es una cuestión de beneficios y riesgos, teniendo en cuenta también las reacciones adversas a la vacuna. Para una persona de alto riesgo, una reducción del 35% es un beneficio significativo, aunque mucho menor que la eficacia de la vacuna para aquellos que no han tenido Covid. Para una persona de bajo riesgo, que incluye a la mayoría de las personas con inmunidad natural, una reducción del riesgo del 35 % es más marginal en términos de riesgo absoluto. 

Como ilustración de este concepto, un brebaje diario que redujera el riesgo de cáncer en un 35% sería un fármaco milagroso de enorme importancia que todo el mundo debería tomar aunque supiera terrible. Por otro lado, un engorroso dispositivo para caminar que redujera el riesgo de ser asesinado por un rayo en un 35 % no sería atractivo. El riesgo ya es minúsculo sin el dispositivo. Este ejemplo ilustra la importancia de no solo observar los riesgos relativos, sino también los riesgos absolutos y atribuibles. 

Conclusiones

En cuanto al Covid recuperado, hay dos cuestiones clave de salud pública. 1. ¿Se beneficiaría el recuperado de Covid de estar también vacunado? 2. ¿Deberían existir pasaportes vacunales y mandatos que exijan vacunarse para poder trabajar y participar en la sociedad? 

El estudio de los CDC no abordó la primera pregunta, mientras que el estudio israelí mostró un beneficio pequeño pero no estadísticamente significativo en la reducción de la enfermedad sintomática de Covid. Es de esperar que estudios futuros arrojen más luz sobre este tema. 

Según la evidencia sólida del estudio israelí, los recuperados de Covid tienen una inmunidad más fuerte y duradera contra la enfermedad de Covid que los vacunados. Por lo tanto, no hay motivo para impedirles realizar actividades permitidas a los vacunados. De hecho, es discriminatorio. 

Muchos de los covid recuperados estuvieron expuestos al virus como trabajadores esenciales durante el apogeo de la pandemia antes de que las vacunas estuvieran disponibles. Mantuvieron a flote al resto de la sociedad, procesando alimentos, entregando mercancías, descargando barcos, recogiendo basura, vigilando las calles, manteniendo la red eléctrica, apagando incendios y cuidando a los ancianos y enfermos, por nombrar algunos. 

Ahora están siendo despedidos y excluidos a pesar de tener una inmunidad más fuerte que los administradores de trabajo desde casa vacunados que los están despidiendo.