Una falta de divulgación de intereses en competencia

En aras de la transparencia y para ayudar a los lectores a formar sus propios juicios sobre posibles sesgos, las revistas de Nature Portfolio requieren que los autores declaren cualquier interés financiero y/o no financiero en competencia en relación con el trabajo descrito. ~ portafolio de naturaleza > políticas editoriales > intereses contrapuestos

Esta es la historia de un autor que promovió la adopción de la vacuna COVID-19 entre los adolescentes sin revelar intereses competitivos significativos (p. ej., su posesión de una subvención de investigación sin restricciones de Pfizer). Esta es también la historia de un fracaso de la editorial del autor. Nature Reviews Cardiología para hacer cumplir la política de declaración de intereses en competencia de Nature Portfolio. Finalmente, esta es la historia de un fracaso de Nature Reviews Cardiología proceso editorial y de revisión por pares para corregir el sesgo de un autor que refleja los intereses contrapuestos del autor.

Mientras leía un artículo titulado “Miocarditis después de la vacunación con ARNm de COVID-19: observaciones clínicas y posibles mecanismos"en Nature Reviews Cardiología, Noté la falta de referencias de apoyo para algunas de las afirmaciones del autor, como “[C]on la vacunación contra el COVID-19, el riesgo de lesión miocárdica y miocarditis se reduce 1,000 veces en la población general…”. Para otros reclamos, las referencias proporcionadas no respaldaron los reclamos realizados. Además, el tono del artículo fue de ardiente promoción de la vacunación contra el COVID-19; por ejemplo, el título de una sección dice “Vacunas: ¡el camino a seguir!” Decidí investigar si el autor tenía intereses contrapuestos no revelados. Esa investigación me llevó a enviar el 28 de marzo de 2023 un "Artículo de correspondencia" a los editores de Nature Reviews Cardiología.

Mi envío a Nature Reviews Cardiología (ligeramente editado):

Escribo para informar a los lectores y editores de Nature Reviews Cardiología de intereses competitivos significativos y no revelados del autor principal, Stephane Heymans, de "Miocarditis después de la vacunación con ARNm de COVID-19: observaciones clínicas y mecanismos potenciales" [1] (Nat. Rev. Cardiol. 19, 75–77 (2022)), un artículo de comentario publicado en línea el 9 de diciembre de 2021. La "Declaración de ética" del artículo de comentario de Heymans dice: "Los autores declaran que no hay intereses en competencia". Sin embargo, la declaración de conflicto de intereses de Heymans para un artículo [2] publicado por primera vez el 30 de diciembre de 2021 (presentado el 1 de septiembre de 2021) dice: “SH recibió honorarios personales por asesoramiento científico de AstraZeneca, CSL Behring, Cellprothera, Bayer y Merck; y una beca de investigación sin restricciones de Pfizer”. Perfil de LinkedIn de Heymans [3] concluye: “[H]e asesora [sic] a diferentes compañías biotecnológicas y farmacéuticas, así como a firmas de capital de riesgo que buscan las mejores inversiones”.

Los conflictos de intereses de Heymans son claramente relevantes para sus exhortaciones de artículos de comentarios como "Vacunas: ¡el camino a seguir!" Además, el artículo Comentario de Heymans proporciona evidencia del sesgo del autor:

• La afirmación "Entre los pacientes con COVID-19, el 10 % de los pacientes ambulatorios y el 40 % de los pacientes hospitalizados tienen una lesión miocárdica clínicamente significativa, principalmente en ausencia de enfermedad arterial coronaria clínicamente significativa" no está respaldada por la referencia citada [4], que no no discutir la ausencia de enfermedad arterial coronaria; más bien, afirma: “Aunque el mecanismo de la lesión miocárdica asociada con la COVID‐19 no se comprende por completo, los pacientes con enfermedad cardiovascular tienen cuatro veces [más] probabilidades de tener niveles elevados de hs‐cTn que aquellos sin [hs-cTn = troponina cardíaca de alta sensibilidad, niveles elevados que sugieren lesión]”.
• La afirmación "Hasta la fecha, solo se han informado ocho muertes debido a la miocarditis asociada a la vacuna de ARNm de COVID-19... (ver Información complementaria)" no está respaldada por la información complementaria, una lista de 159 referencias, la mayoría relacionadas con la vacuna- miocarditis asociada “VAM”. La referencia 79 informa 8 muertes por VAM de ARNm de Pfizer (datos de la Agencia Europea de Medicamentos), así como 2 muertes por VAM de Pfizer anunciadas por el Ministerio de Salud de Israel en abril de 2021. Las referencias 1, 25 y 147 informan, respectivamente, las siguientes muertes por VAM de ARNm: 27- Varón de 22 años (Pfizer, EE. UU.), Varón de 42 años (Pfizer, Corea), Varón de 13 años (Moderna, EE. UU.). Por lo tanto, el número total de muertes de ARNm-VAM notificadas en la lista de referencia es al menos 8, no las XNUMX reclamadas.
• La lista de referencias complementaria también se utiliza para respaldar la afirmación: "En la miocarditis asociada a la vacuna de ARNm de COVID-19, >90 % de los pacientes se recuperarán funcionalmente por completo...". Sin embargo, no está claro qué referencia o grupo de referencias brinda soporte. De hecho, la referencia 79 contradice la afirmación, informando que “Aunque es poco frecuente, la asociación identificada puede ser grave, como lo demuestra el hallazgo de que una gran proporción de casos no se recuperaron y por las (aunque pocas) muertes”. A Naturaleza-Medicina el artículo [5], publicado en línea el 14 de diciembre de 2021, informa 158 casos de VAM de Pfizer (Tabla 2), de los cuales 25 provocaron la muerte (Tabla S1), lo que arroja una tasa de supervivencia de aproximadamente el 84.2 % (no >90 % de recuperación completa). 
• Por último, no se proporcionan referencias de apoyo para algunas afirmaciones, como “[C]on la vacunación contra la COVID-19, el riesgo de lesión miocárdica y miocarditis se reduce 1,000 veces en la población general…”.

Fin de la presentación

En 14 abril 2023, Nature Reviews CardiologíaEl editor en jefe, el Dr. Gregory Lim, me envió una respuesta cortés del Dr. Heymans a mi artículo de correspondencia enviado en el que Heymans reconoció sus "funciones de asesor actuales con AstraZeneca y CSL Behring" y no reconoció su beca de investigación sin restricciones de Pfizer. por no abordar los posibles intereses en conflicto relacionados con su trabajo como asesor de inversiones. El Dr. Heymans también respondió a mis viñetas (ver más abajo). El editor Lim declaró: "Como creemos que el profesor Heymans ha abordado satisfactoriamente sus comentarios y no se requieren correcciones al artículo Comentario, hemos decidido no continuar con la publicación de su Correspondencia". 

¿No debería una política de divulgación de intereses en competencia obligar a un autor que promociona un producto producido por Pfizer y AstraZeneca a revelar que tiene una subvención de investigación sin restricciones de Pfizer y se desempeña como asesor de AstraZeneca? Afirmo que la política de Nature Portfolio requiere tal divulgación. Antes de validar esta afirmación, vea si está de acuerdo con el editor Lim en que el profesor Heymans ha abordado satisfactoriamente mis comentarios en viñetas.

Punto de viñeta 1: El Dr. Heymans respondió a mi primera viñeta diciendo: "Algunas referencias no cubrían completamente las declaraciones [debido a un límite de referencia de 10 para los artículos de comentarios]". Sin embargo, la referencia que proporcionó [4] ni siquiera cubre parcialmente su afirmación de que los pacientes con COVID-19 tienen una lesión miocárdica clínicamente significativa “principalmente en ausencia de enfermedad arterial coronaria clínicamente significativa”. Esta afirmación es engañosa por dos razones: (i) la referencia citada no hace esta afirmación en absoluto; más bien, (ii) sugiere que lo contrario es cierto con la “enfermedad de las arterias coronarias” reemplazada por la más amplia “enfermedad cardiovascular”.

Punto de bala #2: La respuesta del Dr. Heymans concluye 

Basamos este número [8 muertes por VAM notificadas hasta la fecha] principalmente en la siguiente publicación, pero es posible que el conocimiento haya cambiado desde entonces y después de nuestra publicación. 

Lazaros G, Klein AL, Hatziantoniou S, Tsioufis C, Tsakris A, Anastassopoulou C. La nueva plataforma de vacunas mRNA COVID-19 y miocarditis: pistas sobre la asociación potencial. [publicado en línea antes de la impresión, 2021 de julio de 13]. Vacune. 2021. doi.org/10.1016/j.vaccine.2021.07.016

En mi viñeta no me referí al "conocimiento" que cambió "después de la publicación". ¡Más bien, me referí a la información en la propia lista de referencias del Dr. Heymans! La referencia específica que cita el Dr. Heymans (Lazaros et al.) analiza 10 muertes por VAM (8 en Europa y 2 muertes muy publicitadas en Israel) y, como he detallado, la lista de referencias del Dr. Heymans incluye una discusión de al menos 3 más muertes por VAM. ¿Por qué desearía el Dr. Heymans subestimar la incidencia de muerte por VAM? ¿Podría estar relacionado con sus intereses contrapuestos como asesor de la industria farmacéutica y como beneficiario de una subvención de investigación sin restricciones de Pfizer?

Punto de bala #3: Aquí está la respuesta del Dr. Heymans:

Basamos nuestra estimación [> 90% en diferentes publicaciones. La recuperación funcional se refiere a la función cardíaca, la mejora de la función sistólica (fracción de eyección), no al número de eventos. La interesante publicación a la que se refiere el Dr. Bourdon es confusa, ya que también analiza los eventos posteriores a la vacuna en aquellos pacientes que solo habían sido hospitalizados (sesgo de selección), y también incluye pacientes (sic) que tienen tanto la vacuna como el COVID-19. infección. 

Incluso en la respuesta del Dr. Heymans, no encontramos referencias específicas que respalden su estimación de > 90 % de recuperación funcional de la VAM. Tenga en cuenta que proporcioné dos referencias que no respaldan su estimación: una es una referencia (Lazaros et al.) que el Dr. Heymans proporcionó en [1], que encuentra una tasa "no recuperada/no resuelta" de 30.6% para mRNA-1273 de Moderna y 33.2% para BNT162b2 de Pfizer. Me doy cuenta de que mi segunda referencia ([5]) no se publicó hasta poco después de que apareciera [1].

Con respecto a los comentarios del Dr. Heymans sobre la publicación de Patone et al. [5]: sí, los 158 eventos VAM de Pfizer observados en la población de estudio de Patone et al. hospitalizado por VAM. Un metanálisis reciente de 23 estudios de miocarditis/pericarditis asociada a la vacuna que incluyeron a 854 pacientes de 12 a 20 años de edad encontraron una tasa de casos de hospitalización del 92.6 % con una estancia media de 2.8 días y una tasa de admisión en la UCI del 23.2 %. Entonces, para ajustar el sesgo de selección, podríamos estimar que los 158 eventos de VAM de Pfizer que requirieron hospitalización de Patone et al. se extrajeron de 158/0.926≈171 eventos de VAM. Hubo 25 muertes como resultado de estos eventos (con 13 de los eventos hipotéticos). Esto conduce a una tasa de supervivencia de alrededor del 85.4 % (≈171-25/171)*100 %); de nuevo, no > 90 por ciento de recuperación funcional. Incluso una tasa de hospitalización VAM del 70 por ciento conduciría a una tasa de supervivencia de menos del 90 por ciento (88.9 por ciento).

Punto de bala #4: La oración completa de [1] que incluye la afirmación sin fundamento del Dr. Heymans resaltada en mi cuarta viñeta dice: “Además, con la vacunación contra el COVID-19, el riesgo de lesión miocárdica y miocarditis [asociado con infección] disminuye 1,000 veces en la población general, con un riesgo menor de 1 a 5 veces mayor de miocarditis en adultos jóvenes [asociado con la vacunación]" (aclarando los comentarios entre corchetes y el tipo de negrita agregado por mí). Aquí está la respuesta del Dr. Heymans:

Esta declaración resulta de un cálculo siguiendo la literatura. Tomando la lesión miocárdica y la miocarditis juntas después de la infección por COVID (porque en la práctica clínica la elevación de troponina por lesión miocárdica por enfermedad grave o miocarditis tienen presentaciones similares), la incidencia es de 1000-4000 por 100,000 después de la infección por COVID-19. La incidencia de miocarditis/daño miocárdico es de 1 a 10 por 100,000 1000 en personas vacunadas. Es por eso que llegamos a esta declaración de 1 veces. La vacunación se asocia constantemente con un menor riesgo de eventos cardíacos adversos importantes después de la infección por COVID (2, XNUMX). 

En las primeras cuatro oraciones de su respuesta, el Dr. Heymans parece estar haciendo la misma comparación de manzanas con naranjas que hace en la Tabla 1 de su artículo publicado [1]:

Excepto de la Tabla 1 de [1] 

En la tabla anterior, el Dr. Heymans compara el riesgo relacionado con la infección de “miocarditis y lesión cardiaca” a solo riesgo de miocarditis relacionado con la vacunación. Debería estar comparando la incidencia de miocarditis asociada a infección con la incidencia de miocarditis asociada a la vacuna o la incidencia de miocarditis asociada a infección y lesión cardíaca (señalada por niveles elevados de troponina) con la incidencia de miocarditis asociada a vacuna y lesión cardíaca. Cualquiera de estas comparaciones válidas (imparciales) mostraría que las tasas son comparables (proporción aproximada = 1, no 1,000).

Por ejemplo, un estudio por Mansanguan et al. encuentra evidencia de lesión cardíaca (niveles elevados de troponina) después de Pfizer BNT162b2 a una tasa de 2,475 por 100,000 1,000 varones adolescentes vacunados (en el rango de 4,000-XNUMX que el Dr. Heymans da para lesión cardíaca posterior a la infección). Otro estudio por el Dr. Christian Mueller (University Hospital Basel) encuentra que 22 de 777 receptores de la dosis de refuerzo de ARNm tenían una lesión miocárdica adjudicada resultante (señalada por niveles elevados de troponina), que corresponde a una tasa de 2,831 por 100,000 XNUMX (con una tasa más alta entre las mujeres que entre los hombres ). En cuanto al riesgo de miocarditis posinfección, Karlstad et al. (Tabla electrónica 7) encuentran que el riesgo de miocarditis relacionada con la infección es, para hombres mayores de 12 años, aproximadamente 3.69 casos por 100,000 28 infecciones por 3.42 días (período de riesgo posterior a la infección) y aproximadamente 12 para mujeres mayores de 1 años. Compare estas tasas asociadas con la infección con la tasa de VAM que figura en la Tabla 0.3 del Dr. Heymans: 5 a 100,000 casos por XNUMX vacunas. 

Observación: las tasas de VAM pueden ser considerablemente más altas que las tasas de miocarditis asociadas con infección; p.ej, Karlstad et al. encuentran que la incidencia de miocarditis (que requiere hospitalización) es tal que hay alrededor de 18 exceso de casos por 100,000 2^nd dosis de ARNm-1273 de Moderna administradas a hombres de 16 a 24 años, mientras que la tasa asociada con la infección para hombres de 16 a 24 años es de 1.37 casos en exceso por cada 100,000 XNUMX infecciones.

La única parte de la respuesta del Dr. Heymans que se relaciona con su afirmación de que las vacunas proporcionan una disminución de "1,000 veces" en el riesgo de lesión miocárdica es su última oración, en la que el Dr. Heymans brinda dos referencias para respaldar lo siguiente mucho más afirmación más modesta: “La vacunación se asocia consistentemente con un menor riesgo de eventos cardíacos adversos importantes después de la infección por COVID (1,2) [(1: Jiang et al, 2: Kim et al.)]”:

Jiang J, Chan L, Kauffman J, Narula J, Charney AW, Oh W, et al. Impacto de la vacunación en los principales eventos cardiovasculares adversos en pacientes con infección por COVID-19. J Am Coll Cardiol. 2023;81(9):928-30.

Kim YE, Huh K, Park YJ, Peck KR, Jung J. Asociación entre la vacunación y el infarto agudo de miocardio y el accidente cerebrovascular isquémico después de la infección por COVID-19. JAMA. 2022;328(9):887-9. 

En primer lugar, señalaré que ninguna de las referencias anteriores estaba disponible en el momento de la publicación del artículo Comentario del Dr. Heyman [1]. Jiang et al. se publicó en línea el 20 de febrero de 2023 y Kim et al. se publicó en línea el 22 de julio de 2022. Lo más importante es que el estudio de Jiang et al. sobre "Eventos cardíacos adversos mayores" (MACE) después de la infección por COVID-19 no respalda la afirmación hiperbólica del Dr. Heymans de una disminución de "1,000 veces" en el riesgo de daño miocárdico derivado de la vacunación.

Jiang et al. encuentran para su población de estudio de 1,934,294 pacientes (con una edad media de 45.2 años) que la vacunación completa reduce el riesgo de MACE relacionado con la infección en un factor de riesgo relativo ajustado de 0.59 para la población general, mientras que el Dr. Heymans ha sugerido esencialmente un factor de 0.001 para la población general. Parque et al. encuentre que el factor de reducción de riesgo es 0.42 (no 0.001). 

En pocas palabras: el Dr. Heymans no ha brindado ningún apoyo a su afirmación de que “[C]on la vacunación contra el COVID-19, el riesgo de lesión miocárdica y miocarditis disminuye 1,000 veces en la población general…”. De hecho, proporciona referencias que sugieren que su estimación de una "disminución de 1,000 veces" se inflará drásticamente.

Ahora estableceré que la política de declaración de intereses en competencia de Nature Portfolio requiere que el Dr. Heymans revele sus intereses en competencia.

Conflicto de intereses: La política de competencia de intereses de Nature Portfolio transmite las expectativas de los autores a través de definiciones, incluidas las siguientes:

(1) “[L]os intereses en conflicto se definen como intereses financieros y no financieros que podrían socavar directamente, o percibirse como que socavan la objetividad, la integridad y el valor de una publicación, a través de una posible influencia en los juicios y acciones de los autores con con respecto a la presentación, el análisis y la interpretación de datos objetivos”.

(2) “Los intereses en competencia financiera incluyen cualquiera de los siguientes:”

(a) “Financiamiento: apoyo a la investigación (incluidos salarios, equipos, suministros y otros gastos) por parte de organizaciones que pueden ganar o perder financieramente a través de esta publicación”.

(b) “Empleo: Empleo reciente (mientras participaba en el proyecto de investigación), presente o anticipado por cualquier organización que pueda ganar o perder financieramente a través de esta publicación.”

(c) “Intereses financieros personales: Acciones o participaciones en empresas que pueden ganar o perder financieramente a través de la publicación; tarifas de consulta u otras formas de remuneración (incluidos los reembolsos por asistir a simposios) de organizaciones que pueden ganar o perder financieramente; patentes o solicitudes de patentes (concedidas o pendientes) presentadas por los autores o sus instituciones cuyo valor puede verse afectado por la publicación.”

∙ El Dr. Heymans tiene un interés competitivo financiero de tipo 2(a): una subvención de investigación sin restricciones de Pfizer, cuya vacuna de ARNm promovió en su artículo Comentario [1]: 

(i) El párrafo inicial del artículo del Dr. Heymans [1] (en negrita) concluye: "Por lo tanto, se debe recomendar la vacunación contra el COVID-19 en adolescentes y adultos".

(ii) Un encabezado de sección de [1] dice “Vacunas: ¡el camino a seguir!” (también en negrita).

Ahora considere hasta qué punto Pfizer “puede ganar o perder financieramente a través de esta publicación”, donde “esta publicación” es el artículo Comentario del Dr. Heymans [1]. Un análisis de los informes anuales de Pfizer de 2021 y 2022 muestra que para 2021, la vacuna mRNA COVID de Pfizer representó más del 45% de los ingresos de la compañía (36.781 mil millones de 81.3 mil millones). Para 2022, la vacuna mRNA COVID de Pfizer representó más del 37% de los ingresos de la compañía (37.806 mil millones de 100.33 mil millones). ¿Cómo se habría visto afectado el resultado final de Pfizer si el Dr. Heymans hubiera cuestionado el perfil de riesgo-beneficio de la vacunación de ARNm contra la COVID para hombres jóvenes (16-24, por ejemplo) que corren el mayor riesgo de miocarditis/pericarditis asociada a la vacuna?

∙ El Dr. Heymans tiene un interés competitivo financiero de tipo 2(b): su empleo como asesor de AstraZeneca. 

Considere el siguiente titular: “AstraZeneca se beneficiará de la vacuna Covid” de un artículo de la BBC apareciendo aproximadamente 1 mes antes de la publicación del artículo del Dr. Heymans [1] en Nature Reviews Cardiología. 

Además, 2(b) menciona “empleo anticipado por parte de cualquier organización que pueda ganar o perder financieramente a través de esta publicación”. En general, un investigador médico que respalda el uso de cualquier producto farmacéutico está obligado a revelar cualquier financiamiento o ingreso pasado, presente o futuro anticipado de la industria farmacéutica. ¿Por qué? Un investigador interesado en mantener o atraer dicha financiación puede no estar dispuesto a publicar hallazgos que no respalden el consumo de productos farmacéuticos.

∙ Hay evidencia de que el Dr. Heymans puede tener intereses contrapuestos del tipo 2(c). 

El Dr. Heymans reconoce en su perfil de LinkedIn que asesora a “empresas de capital riesgo que buscan las mejores inversiones”. Debido a que el Dr. Heymans ofrece asesoramiento sobre inversiones, debe creer que tiene conocimientos del mercado que pueden beneficiar a sus clientes. Dadas las credenciales e intereses del Dr. Heymans, es natural suponer que sus conocimientos se aplican a las inversiones en la industria farmacéutica. Una pregunta importante a considerar: si los clientes del Dr. Heymans tienen inversiones en la industria farmacéutica, ¿estaría sirviendo a los intereses de sus clientes si publicara cualquier declaración que pudiera afectar la rentabilidad de esa industria? 

Conclusión: En su artículo Comentario [1], el Dr. Heymans promovió la adopción de la vacuna contra el COVID-19 con afirmaciones falsas, engañosas, sin respaldo y exageradas que reflejaban sus intereses contrapuestos (sirviendo como asesor de AstraZeneca, así como de otras compañías farmacéuticas, con una participación sin restricciones). beca de investigación de Pfizer y asesoramiento sobre inversiones en la industria farmacéutica). El editor Lim no hizo cumplir la política de divulgación de intereses en competencia de Nature Portfolio. Además, para el artículo del Dr. Heymans [1] Nature Reviews CardiologíaEl proceso editorial y de revisión por pares no corrigió el sesgo del autor.

Nota Bene:  Dr. Josué Parreco ha señalado que la coautora del Dr. Heymans, Leslie T. Cooper, también tiene intereses contrapuestos no revelados: según OpenPaymentsData.cms.gov, Cooper recibió en diciembre de 2021 honorarios por consultoría tanto de ER Squibb & Sons, LLC como de Moderna TX, Inc.

Referencias

1. Heymans, S., Cooper, LT Miocarditis después de la vacunación con ARNm de COVID-19: observaciones clínicas y mecanismos potenciales. Nat Rev Cardiol 19, 75 – 77 (2022). https://doi.org/10.1038/s41569-021-00662-w

2. de Boer RA, Heymans S, Backs J, Carrier L, Coats AJS, Dimmeler S, Eschenhagen T, Filippatos G, Gepstein L, Hulot JS, Knöll R, Kupatt C, Linke WA, Seidman CE, Tocchetti CG, van der Velden J, Walsh R, Seferovic PM, Thum T. Terapias dirigidas en miocardiopatías hipertróficas y dilatadas genéticas: de los mecanismos moleculares a los objetivos terapéuticos. Un documento de posición de la Heart Failure Association (HFA) y el Grupo de trabajo sobre la función miocárdica de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC). Eur J Heart Fail. 2022 marzo; 24(3):406-420. hacer: https://doi.org/10.1002/ejhf.2414. 

3. Stéphane Heymans. Miniperfil de LinkedIn. https://be.linkedin.com/in/stephane-heymans-76528284?trk=author_mini-profile_title. Consultado el 28 de marzo de 2023. 

4. Aikawa, T., Takagi, H., Ishikawa, K. & Kuno, T. Lesión miocárdica caracterizada por troponina cardíaca elevada y mortalidad hospitalaria de COVID-19: una idea de un metanálisis. J. Med. Virol 93, 51 – 55 (2021). https://doi.org/10.1002/jmv.26108

5. Patone, M., Mei, XW, Handunnetthi, L. et al. Riesgos de miocarditis, pericarditis y arritmias cardíacas asociadas con la vacunación contra el COVID-19 o la infección por SARS-CoV-2. Nat. Med. 28, 410 – 422 (2022). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01630-0