THE LANCET Salud Regional — Europa
Estimado editor,
Mi carta trata sobre un tema de suma importancia: el efecto de la vacuna antigripal en la mortalidad relacionada con la gripe. Este es el objetivo final de la investigación sobre la eficacia de la vacuna (EV), pero no se contempla en la mayoría de los estudios que utilizan el diseño de grupo control negativo.
Faksova et al. (enero de 2026) publicaron en su revista los resultados de un amplio estudio de cohortes sobre la vacuna antigripal realizado entre 2024 y 2025 en personas mayores (de 65 años o más) de tres países nórdicos. La eficacia estimada de la vacuna contra la mortalidad relacionada con la gripe fue del 63 %, lo que corresponde a un riesgo relativo (RR) de 0.37. ¿Qué tan sólido es este resultado? ¿Qué revela el análisis de sensibilidad?
Los autores recurrieron a un diseño de casos emparejados para evitar el sesgo de confusión, una amenaza importante en la investigación observacional. Los miembros no vacunados de la cohorte se emparejaron con los vacunados (emparejamiento uno a uno) según varias variables, incluidas las comorbilidades clave.
Suecia no se incluyó en el análisis de mortalidad (debido al reducido número de casos), y los gráficos de mortalidad se mostraron por país (Dinamarca, Finlandia). Analizaré los datos de Dinamarca, una cohorte comparable de más de un millón de personas.
Se mostraron gráficos de mortalidad acumulada según el estado de vacunación, a los 14 días posteriores a una fecha índice equivalente. Para las personas vacunadas, la fecha índice era la fecha de vacunación; para las personas no vacunadas, esa fecha equivalente era simplemente una fecha cualquiera del calendario. Retomaré este punto más adelante cuando analicemos su estado de salud.
Basándonos en un total de 180 muertes relacionadas con la gripe, la razón de riesgo en Dinamarca fue de 0.37 (63 % de efectividad). Los denominadores, los años-persona, fueron similares, por lo que una simple razón del número de muertes arroja prácticamente el mismo resultado (48/132 = 0.36).
Los autores eran conscientes del efecto del vacunado sano , un tipo de sesgo de confusión, y examinaron varios resultados para los que no se espera ningún efecto de la vacunación. Estos se denominan «resultados de control negativo». La mortalidad por todas las causas fue uno de estos resultados porque la mortalidad por gripe fue una fracción minúscula de la mortalidad por todas las causas (<2%), y no esperamos un efecto de la vacuna antigripal sobre la mortalidad por otras causas. Los resultados para este criterio de valoración —gráficos y estimaciones— se incluyeron en un extenso apéndice complementario y se escribieron en una sola frase en el manuscrito principal en una subsección titulada « resultados de control negativo».
Evidentemente, el emparejamiento no logró eliminar el sesgo de los vacunados sanos. Los gráficos de mortalidad divergen, y el análisis cuantitativo resultó en una "razón de riesgo" de 0.54 (pseudoefectividad del 46%). Nuevamente, dado que los denominadores eran similares, una simple razón del número de muertes da casi el mismo resultado, ya sea que dividamos el número de muertes por todas las causas (3,871/7,329 = 0.53) o restemos el pequeño número de muertes relacionadas con la gripe (3,823/7,197 = 0.53). Tenemos evidencia de que, a pesar del emparejamiento, los vacunados eran más sanos que los no vacunados, por lo que la razón de riesgo estimada de muerte relacionada con la gripe (0.37) está gravemente sesgada. En la Discusión, los autores intentan minimizar la implicación.
El grado de confusión en la mortalidad relacionada con la gripe es muy evidente —es considerable— y corregir la sobreestimación de la eficacia de la vacuna no es sencillo. Los autores advierten sobre el uso de estas estimaciones de eficacia de la vacuna en controles negativos para la calibración directa de los resultados de la eficacia de la vacuna contra la gripe. Yo, por mi parte, advertiría sobre el uso de la expresión «calibración directa» para referirse a la «eliminación del sesgo». Asimismo, advertiría sobre la presentación de una estimación gravemente sesgada de la mortalidad relacionada con la gripe sin ningún intento de acercarse a la realidad.
Según un método de corrección, dividimos las dos razones de riesgo sesgadas, RR (muerte por gripe)/RR (muerte por causas distintas a la gripe) = 0.37/0.54 = 0.69, lo que equivale a multiplicar la primera (0.37) por el inverso de la segunda (1/0.54 = 1.85). El origen del método y sus fundamentos se explican en otra parte . (Los valores E, que se muestran en la Tabla S12, están relacionados con el tema. Sin embargo, los autores no reconocieron que el valor E para la mortalidad por todas las causas no es un «sesgo implícito», sino un sesgo real y mínimo en los vacunados sanos, ya que la razón de riesgo causal es aproximadamente 1).
Hay más. La magnitud del sesgo fue subestimada.
Los autores restringieron el análisis a las muertes ocurridas dos semanas después de la fecha índice porque no esperaban ningún beneficio de la vacunación contra los resultados relacionados con la gripe en ese intervalo. Sin embargo, el enfoque paralelo para las muertes por todas las causas (esencialmente no relacionadas con la gripe) resultó en una subestimación del efecto de los vacunados sanos. Las personas que fueron vacunadas tenían pocas probabilidades de morir por diversas causas dentro de las dos semanas posteriores a la fecha índice ("más sanas"), mientras que muchas de las que estaban "lo suficientemente enfermas" como para estar en riesgo de muerte por diversas causas dentro de ese período no fueron vacunadas. Hay muertes tempranas no relacionadas con la gripe que faltan en los no vacunados (emparejados en una fecha calendario). Además, dado que los autores afirman haber emulado un ensayo aleatorio, omitir dos semanas después del inicio del tratamiento es inaceptable.
Una extensión hipotética de los gráficos hasta la fecha índice muestra una mayor divergencia, lo que significa un sesgo de confusión residual más fuerte después del emparejamiento (Figura).
Suponiendo una pendiente constante, podemos estimar el número de muertes prematuras que se omitieron en los no vacunados (alrededor de 1,200 muertes no relacionadas con la gripe) y estimar la razón de riesgo correcta de mortalidad por todas las causas. Esta es menor. La truncación de las dos primeras semanas redujo artificialmente la verdadera magnitud del sesgo en los vacunados sanos.
Utilizando el método de corrección para muertes relacionadas con la gripe, obtenemos
RR (muerte por gripe) = 0.37 x (1/0.45) = 0.37 x 2.2 = 0.81
El multiplicador, 2.2, se denomina factor de sesgo o factor de corrección de sesgo. Se estimó en numerosos países —para las vacunas contra la COVID-19— y se encontró consistentemente en el rango de 2 a 3. Dinamarca no es una excepción.
Mi análisis de sensibilidad se resume en la tabla a continuación.
Un intervalo de confianza aproximado del 95% para RR = 0.81 es [0.55, 1.1], y el intervalo correspondiente para VE = 19% es [45%, -10%]. Esto está lejos de una efectividad del 63%, y es posible una efectividad cercana a cero.
Nunca se han realizado ensayos aleatorizados con un criterio de valoración de mortalidad para la vacuna antigripal, y los métodos convencionales de eliminación de factores de confusión no eliminan el sesgo del vacunado sano, como ocurrió en este caso. Un enfoque alternativo para eliminar este sesgo se denomina discontinuidad de regresión . Es relativamente nuevo y poco conocido.
En resumen, el diseño de discontinuidad de regresión se basa en un cambio abrupto en la tasa de vacunación de la población, relacionado con políticas específicas, por ejemplo, a los 65 años. Se compara la tasa de mortalidad de las personas de esa edad (p. ej., de 65 a 70 años frente a las de 60 a 65 años). Dado que se comparan personas ligeramente mayores de 65 años con personas ligeramente menores de 65 años, ambos grupos son en gran medida similares, excepto por la tasa de vacunación. Si la vacunación es efectiva, se espera observar alguna desviación de la tendencia típica de mortalidad en ese rango de edad (60-70 años), lo que implica una discontinuidad en la línea de regresión a los 65 años. La efectividad de la vacuna también se puede calcular a partir de los datos.
Hasta el momento, solo dos estudios sobre la vacuna antigripal han utilizado ese diseño: uno en el Reino Unido (con un límite de edad de 65 años) y otro en China (con un límite de edad de 70 años). Ninguno de los dos halló evidencia de un efecto de la vacuna antigripal sobre la mortalidad o la hospitalización, a pesar de un aumento sustancial en la tasa de vacunación en torno a la edad límite: aproximadamente 20 puntos porcentuales en el Reino Unido y 30 puntos porcentuales en China.
A continuación se muestra un resultado clave del estudio realizado en el Reino Unido. Un marcado aumento en la tasa de vacunación a los 65 años (figura de la izquierda) no se asoció con ninguna discontinuidad en las tasas de mortalidad (figura de la derecha).
Dado que nunca se realizará un ensayo aleatorizado, necesitamos más estudios de este tipo para determinar si la vacuna antigripal tiene algún efecto sobre la mortalidad por gripe en personas mayores. Y, de ser así, cuán fuerte (o débil) es. Sin duda, su efectividad estuvo muy lejos del 60% en el estudio de Faksova et al.
En otro artículo , publicado casi al mismo tiempo, Faksova et al. analizan sus estudios en tres países nórdicos. Escriben:
Se pueden aplicar varios diseños analíticos complementarios. Estos incluyen el ajuste de la razón de tasas de eventos previos (PERR), el análisis de discontinuidad de regresión (RDA) y los análisis de resultados de control negativo. Estos enfoques permiten contextualizar los resultados y pueden mejorar la solidez de los hallazgos.
Estoy totalmente de acuerdo. El método de corrección que utilicé aquí tiene su origen en el ajuste PERR , y espero con interés ver los resultados de su análisis de discontinuidad de regresión.
No cumplí con el plazo para enviar la correspondencia sobre el artículo publicado (dentro de las 8 semanas posteriores a su publicación en línea), y dudo haber podido presentar el contenido científico en 400 palabras, como exige la revista. Por cierto, ambas limitaciones corresponden a una revista impresa, no a una revista científica digital.
Así pues, publico aquí mi carta. Si se hubiera publicado en su revista, los autores habrían respondido. Ahora pueden permanecer en silencio. Al fin y al cabo, su trabajo se publicó en una revista científica, mientras que el mío no.
Atentamente,
Eyal Shahar, MD, MPH
Profesor Emeritus
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