Contrariamente a las explicaciones predominantes, la bioestadística no es simplemente la aplicación técnica de la estadística a los datos biomédicos. Es el uso juicioso de la estadística que tiene en cuenta el conocimiento biomédico previo. De lo contrario, ¿por qué no llamar, por ejemplo, a la estadística de datos demográficos «demoestadística» y a la estadística de datos económicos «econoestadística»?
En esta publicación, relaciono el conocimiento previo sobre el mecanismo de protección contra un virus respiratorio con las estimaciones de la efectividad de las vacunas. Demuestro cómo ese conocimiento (biología) puede identificar estimaciones incoherentes (estadística). En el epílogo, propongo un curso de acción científicamente justificado (y políticamente seguro) por parte de la FDA.
Mecanismos de protección
La protección contra un virus respiratorio puede producirse en el epitelio de las vías respiratorias superiores, lugar inicial de la infección, o en la sangre, cuando la primera línea de defensa ha fallado. La primera se denomina inmunidad de las mucosas y se presenta en dos formas: inmunidad innata («general») e inmunidad adaptativa (contra antígenos específicos). La segunda se atribuye principalmente a los anticuerpos IgA secretores neutralizantes presentes en el líquido que recubre el epitelio nasal. Podemos considerar a estos anticuerpos como soldados de primera línea.
Si lees artículos sobre las vacunas de ARNm, encontrarás perspectivas peculiares y contradictorias sobre su mecanismo de protección. Por un lado, algunos autores afirman que la inyección intramuscular confiere inmunidad de las mucosas, lo que parece una búsqueda desesperada de mecanismos. Por otro lado, los mismos autores enfatizan la necesidad de vacunas mucosas (aerosoles nasales) para prevenir la infección. Entonces, ¿las vacunas de ARNm inyectables ofrecen inmunidad de las mucosas o no?
Probablemente no. La relación entre la respuesta inmunitaria sistémica inducida por la vacuna y la reacción inmunológica en las células epiteliales respiratorias es, en el mejor de los casos, incierta y débil. Sin duda, no es el principal mecanismo de protección contra la COVID-19 (ni contra la gripe). Tenga en cuenta este párrafo al comparar las estimaciones posteriores de la eficacia de la vacuna contra la infección (inmunidad de las mucosas) con los síntomas en caso de infección (inmunidad sistémica).
La inmunidad natural, adquirida mediante una infección previa, funciona de manera diferente a las vacunas inyectables. La primera línea de defensa —la inmunidad de las mucosas— está preparada para combatir al agente patógeno tras un encuentro previo con el mismo agente o uno similar. La protección contra la infección, más que contra los síntomas en caso de infección, es el mecanismo dominante. Esto también parece tener sentido desde un punto de vista teleológico.
Dos ecuaciones útiles
El criterio de valoración principal en los estudios de eficacia de las vacunas ha sido a menudo la infección sintomática. Sin embargo, lo que se está estimando es el efecto sobre la aparición de síntomas. atravesar infección (vacuna → infección → síntomas). Y ese efecto, si se mide mediante una razón de riesgo (RR), se puede descomponer en dos componentes de la ruta causal: el efecto de contraer la infección (inmunidad de las mucosas) multiplicado por el efecto de tener síntomas si se infecta (inmunidad sistémica).
De manera similar, el efecto en asintomático La infección se puede descomponer en dos componentes: el efecto de contraer la infección multiplicado por el efecto de contraerla. no teniendo síntomas en caso de infección.
En publicaciones anteriores, desarrollé dos ecuaciones que nos permiten calcular la razón de riesgo de tener síntomas, si estamos infectados, a partir de la razón de “riesgo” (probabilidad) de permanecer asintomáticos. Ambas ecuaciones se basan en la proporción de infecciones en receptores de placebo que son asintomáticas. Llamo a esta proporción “p” con un subíndice 0.
Si la vacuna no previene la infección, es decir RR (infección)=1, se puede demostrar que obtenemos la ecuación 1.
Si la vacuna previene la infección, es decir RR (infección) < 1, obtenemos la ecuación 2. Además de p, utilizamos la proporción RR (infección asintomática)/RR (infección sintomática), a la que llamo “k”.
Estas sencillas ecuaciones nos permiten comprobar los resultados de los estudios de eficacia de las vacunas siempre que tengamos datos sobre el efecto en asintomático infección. Podemos descomponer el efecto en sintomático dividir la infección en sus dos componentes —inmunidad de las mucosas e inmunidad sistémica— y contrastar las estimaciones con el conocimiento biológico previo.
Un estudio sobre la inmunidad natural (Covid)
Comenzaré examinando los resultados de un estudio sobre el efecto de una infección previa por Covid, no sobre la vacunación.
La tabla que aparece a continuación muestra datos de la En este caso, los datos brutos permiten el cálculo directo de todos los índices de riesgo de interés. Se destacan dos cifras clave. Aproximadamente el 40% de las infecciones en la población sin protección natural (sin infección previa) fueron asintomáticas.
En descomposición RR (infección sintomática), descubrimos que el componente principal es la protección contra la infección (RR=0.18, VE=82%). La protección contra los síntomas en caso de infección es cercana a la nula (RR=0.85, VE=15%).
La siguiente tabla muestra los resultados basados en la ecuación 2; son idénticos, como se esperaba (es decir, confirman la ecuación).
Estos resultados coinciden con nuestro conocimiento de la inmunidad natural contra los virus respiratorios, la cual se basa principalmente en la inmunidad de las mucosas.
La primera dosis en el ensayo de Pfizer (hasta la segunda)
Los datos se extrajeron de una publicación anterior sobre el famoso ensayo de Pfizer de la vacuna de ARNm contra la COVID-19. Cabe destacar que la frecuencia de infecciones asintomáticas en el grupo placebo fue del 40%, idéntica a la frecuencia en la población sin protección natural (ver arriba).
La primera fila muestra resultados incoherentes. Según los conocimientos previos, es improbable que una inyección intramuscular de una vacuna de ARNm contra la COVID-19 funcione exclusivamente mediante la reducción del riesgo de infección (inmunidad de las mucosas).
Y sabemos por qué estos resultados son erróneos. Las estimaciones de entrada —0.6 y 0.5— son ambas erróneas.
La primera afirmación es errónea porque la prueba de sangre para detectar anticuerpos anti-N no detecta muchas más infecciones posteriores a la vacunación que las posteriores al placebo. La segunda es errónea debido a que subestima los casos sintomáticos en el grupo vacunado. En publicaciones anteriores encontrará explicaciones detalladas, así como la justificación de los factores de corrección.
Tras la corrección (arriba), observamos un resultado que coincide con el conocimiento biológico previo: no hay protección contra la infección. El efecto sobre los síntomas en caso de infección es de 0.66 (VE=34%), y este es un límite superior porque el factor de corrección (x1.3) es conservador.
Entonces, o la primera dosis no hizo casi nada, o milagrosamente proporcionó protección casi perfecta después de 12 días como demostré antes. ¿Cuál fue?
La segunda dosis en el ensayo de Pfizer (hasta un mes después)
En este intervalo, la frecuencia de infecciones asintomáticas en el grupo placebo fue de aproximadamente el 50 %. Las estimaciones de la razón de riesgo de entrada (0.5 y 0.08) provienen de Pfizer (aproximación).
La primera fila muestra resultados incoherentes: un fuerte efecto contra la infección (inmunidad de las mucosas), de magnitud idéntica al efecto sobre los síntomas en caso de infección. Ni siquiera las mentes más parciales defenderían este par de cifras.
Aplicando los mismos factores de corrección que antes, las estimaciones divergen, pero aún observamos una efectividad de alrededor del 30% contra la infección y del 85% contra la aparición de síntomas si se está infectado. (Usando p = 0.4, los valores corregidos son 44% y 82%, respectivamente.)
¿Deberíamos confiar en la razón de riesgo de infección tras la segunda dosis (0.68) cuando la estimación tras la primera dosis fue nula (0.99)? ¿Acaso la segunda dosis activó alguna inmunidad de las mucosas que la primera dosis no logró generar en absoluto? Así no funciona la biología.
Suponiendo que una inyección intramuscular no tenga efecto sobre la infección, obtenemos una efectividad del 25% (RR=0.75) contra los síntomas si se infecta (fila inferior). El análisis de sensibilidad, bajo esa suposición, se presentó en un Publicación anterior.
Una vacuna contra la gripe
Cada año, el informe de los CDC estima de la efectividad de la vacuna contra la gripe que se administró en la temporada de gripe pasada. Estas estimaciones se derivan del diseño de prueba negativa, que refleja el efecto sobre la infección sintomática. En la mayoría de los años, la efectividad de la vacuna no supera el 50%, es decir, RR(infección sintomática) > 0.5. El efecto sobre la infección asintomática por gripe no se puede estimar a partir del diseño de prueba negativa.
Un Se informaron datos poco disponibles de un estudio de cohorte: el efecto de la vacuna contra la gripe en 2022-2023 sobre la infección sintomática (VE=38%, RR=0.62) e infección asintomática (VE=13%, RR=0.87). Los resultados se basaron en razones de tasas, pero asumo que las razones de riesgo (probabilidad) fueron similares.
Los autores informaron la frecuencia de infecciones asintomáticas en toda la cohorte (25%), y no tenemos el valor de pNo obstante, si la vacuna previene los síntomas cuando se está infectado, la proporción de infecciones asintomáticas en los no vacunados debe ser menor que en toda la cohorte. Dos posibles valores de p dan resultados casi idénticos (Tabla, parte superior).
Obtenemos estimaciones incoherentes. Una inyección intramuscular redujo el riesgo de gripe sintomática solo al disminuir el riesgo de infección (inmunidad de las mucosas). Rechazando esa premisa inverosímil, se trataba de una vacuna inútil (Tabla, parte inferior).
Epílogo
Es hora de que la FDA implemente una revisión importante en la aprobación de la vacuna contra el Covid y la vacuna contra la gripe. No basta con demostrar la eficacia contra la infección sintomática mediante el diseño de prueba negativa o mediante el aumento de los títulos de anticuerpos. Necesitan ver estimaciones de la eficacia contra asintomático infección para distinguir resultados coherentes de resultados incoherentes. Como se muestra aquí, estos últimos han sido comunes.
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