El balance completo entre riesgos y beneficios de la primera vacuna contra la COVID-19

La reciente decisión del Secretario de Salud, Robert F. Kennedy, Jr., de poner fin a las declaraciones de Autorización de Uso de Emergencia (EUA) para el Covid-19.¹ Esto invita a reconsiderar la evidencia que dio origen a este extraordinario capítulo regulatorio. La primera autorización de uso de emergencia (EUA) de la FDA para una vacuna contra la COVID-19 se basó en su determinación de que los beneficios conocidos y potenciales de la vacuna de Pfizer-BioNTech superaban sus riesgos conocidos y potenciales. Sin embargo, el informe del ensayo fundamental no integró dichos beneficios y riesgos dentro de un marco cuantitativo común.

Más vale tarde que nunca: más de cinco años después, lo hice, y lo que descubrí fue sorprendente. 

A primera vista, la famosa eficacia del 95 % contra la COVID-19 sintomática confirmada por laboratorio y definida por protocolo —basada en ocho casos frente a 162 en un ensayo con 43 548 participantes— parece muy prometedora. Pero cuando este hallazgo se considera junto con el conjunto más amplio de resultados relevantes para los participantes (dispersos en la publicación del ensayo, su apéndice complementario y los materiales de revisión de la FDA de la época), el panorama clínico general resulta notablemente diferente. 

Dependiendo del período de conteo utilizado, el grupo vacunado tenía Entre 2 y 8 casos menos de Covid-19 grave., mientras que los datos de seguridad mostraron excesos numéricos de Entre 4 y 101 participantes en todas las categorías de eventos adversos clínicamente relevantes.Estas categorías no son directamente comparables y algunas pueden superponerse. Aun así, Las pruebas no demostraron que los beneficios clínicamente relevantes de la vacuna superaran sus posibles daños. El ensayo tampoco demostró que la vacunación redujera la carga general de síntomas similares a los de la COVID-19, y mucho menos que redujera la transmisión de persona a persona. Es fundamental destacar que esta conclusión no se basa en análisis retrospectivos: la evidencia pertinente ya estaba a disposición de la FDA cuando emitió la autorización de uso de emergencia.

La base completa de esta conclusión se presenta en mi Reevaluación exhaustiva de la evidencia, actualmente disponible como preimpresión..² Esta reevaluación requiere necesariamente un análisis detallado, dado que los datos relevantes son complejos, se encuentran dispersos en múltiples documentos y están sujetos a importantes matices metodológicos e interpretativos. El presente artículo no pretende sustituir dicho análisis, sino sintetizar algunas de sus principales conclusiones e implicaciones para un público más amplio.

1. ¿Qué medía realmente la cifra de eficacia del 95%?

La discrepancia entre la cifra principal y el panorama clínico general comienza con el criterio de valoración limitado y el breve seguimiento que respaldan la estimación de eficacia del 95 %. Dicha cifra se aplicó únicamente a los casos sintomáticos de COVID-19, definidos en el protocolo y confirmados por laboratorio, durante un promedio de aproximadamente 44 días. El ensayo no evaluó la infección asintomática ni la transmisión de persona a persona, y los registros disponibles públicamente permiten reconstruir las pruebas de SARS-CoV-2 para no más del 8.6 % de los participantes. Por lo tanto, no se pudo determinar si la vacunación redujo el riesgo general de contraer o transmitir el virus, ni cuánto duraría su protección contra la enfermedad sintomática.

Esta laguna atrajo posteriormente una considerable atención pública. Durante una comparecencia ante el Parlamento Europeo, un ejecutivo de Pfizer reconoció que la vacuna no había sido probada para determinar su efecto sobre la transmisión antes de su comercialización, explicando que la empresa había necesitado "actuar al ritmo de la ciencia".³ Sin embargo, los hechos discutidos en ese intercambio ya habían sido documentados antes del lanzamiento. El objetivo específico del ensayo y el breve seguimiento quedaron claros en los registros publicados, y la FDA reconoció explícitamente la ausencia de evidencia directa sobre la infección y transmisión asintomáticas cuando emitió la autorización de uso de emergencia.

Estos hechos tuvieron implicaciones de gran alcance. En aquel momento, la vacunación obligatoria y los sistemas de pasaporte se presentaron como herramientas para reducir la transmisión en espacios públicos y proteger a los demás, especialmente a las personas mayores y vulnerables. Sin embargo, estas afirmaciones no se fundamentaban en el hallazgo principal del ensayo, que se refería únicamente a la protección a corto plazo contra la COVID-19 sintomática confirmada por laboratorio. Por lo tanto, el ensayo no proporcionó una base directa para utilizar el estado de vacunación como indicador de un menor riesgo de transmisión, y mucho menos para considerarlo válido durante seis meses, como hacían algunos sistemas de pasaporte.

No debería habernos sorprendido, entonces, cuando tras la autorización de uso de emergencia quedó claro que las personas vacunadas seguían infectándose en gran número y que persistían importantes oleadas de transmisión incluso después de que la mayoría de los adultos hubieran sido vacunados. Esta disminución de la protección contra la infección pronto se documentó también empíricamente. Por ejemplo, un estudio nacional realizado en Qatar informó que la eficacia contra cualquier infección documentada por SARS-CoV-2 fue insignificante durante las dos primeras semanas, alcanzó un máximo del 77.5 % durante el primer mes después de la segunda dosis y luego disminuyó progresivamente.⁴ 

Lamentablemente, las consecuencias de esta falta de pruebas fueron concretas: las políticas de pasaporte vacunal restringieron los derechos individuales y ejercieron una presión considerable sobre las personas para que se sometieran a una nueva intervención médica, a pesar de que las pruebas disponibles en el momento de la autorización no habían demostrado que la vacunación redujera la transmisión o protegiera a otros. 

2. ¿Redujo la vacunación la carga general de síntomas?

El ensayo no solo no logró demostrar que la vacunación previniera la infección o la transmisión, sino que ni siquiera demostró que los participantes vacunados experimentaran menos síntomas similares a los de la COVID-19 en general.

Puede que suene sorprendente. Permítanme explicarles.

La famosa cifra de eficacia del 95 % se basó en tan solo 170 casos de Covid-19 sintomáticos confirmados por laboratorio: ocho en el grupo de la vacuna y 162 en el grupo del placebo. Sin embargo, se registraron otros 3,410 casos sospechosos sintomáticos sin confirmación de laboratorio: 1,594 en el grupo de la vacuna y 1,816 en el grupo del placebo. Al considerar estas cifras mucho mayores, el contraste entre los grupos se vuelve mucho menos significativo: el grupo de la vacuna registró solo un 12.2 % menos de casos sospechosos sintomáticos.

Además, ni siquiera esta modesta diferencia puede interpretarse, por sí sola, como evidencia de un beneficio sintomático neto. La vacunación en sí misma produjo una carga considerable de síntomas, como fatiga, dolor de cabeza, fiebre, escalofríos y dolor muscular, síntomas similares a los de la COVID-19. Al tener en cuenta estas reacciones, el desequilibrio resulta sorprendente: se notificaron eventos adversos considerados relacionados con la intervención en 4,484 personas vacunadas, en comparación con 1,095 personas que recibieron placebo, más de cuatro veces más.

Finalmente, la detección de casos podría no haber sido completamente simétrica. Durante la primera semana posterior a cada inyección, se instruyó a los investigadores para que utilizaran su criterio clínico al decidir si los síntomas que coincidían con las reacciones esperadas a la vacuna (por ejemplo, fiebre) justificaban la realización de una prueba PCR. Esto introdujo el riesgo de una pérdida de enmascaramiento funcional y pudo haber provocado que algunas infecciones tempranas en los vacunados pasaran desapercibidas. Si bien estos casos se produjeron fuera del período de eficacia primaria, las infecciones no detectadas podrían haber influido en la comparación posterior al proporcionar inmunidad a corto plazo que luego se atribuyó a la vacunación.

En conjunto, la diferencia relativamente pequeña en los casos sospechosos, la carga sustancial de reacciones a las vacunas, la superposición entre esas reacciones y los síntomas similares a los de la Covid, y la posibilidad de una detección desigual de casos significan que el ensayo no estableció una reducción en la carga sintomática general de los participantes.

3. ¿El ensayo mostró un balance favorable en cuanto a los resultados graves?

Con el debido respeto a la eficacia reportada contra la COVID-19 sintomática (cuestionada anteriormente), la cuestión más importante en cuanto a la relación riesgo-beneficio antes de autorizar el uso a gran escala de una nueva vacuna era si prevendría suficientes casos graves y muertes como para compensar el daño grave que pudiera causar. Este principio básico de la toma de decisiones médicas cobra aún mayor importancia hoy en día, ahora que sabemos que la vacuna no proporcionó una protección duradera contra la infección.

“Basándonos en la totalidad de la evidencia científica disponible”, explicó la FDA en su Memorando de Revisión de la Autorización de Uso de Emergencia, “es razonable creer que la vacuna contra la COVID-19 de Pfizer-BioNTech (BNT162b2) puede ser eficaz para prevenir enfermedades o afecciones graves o potencialmente mortales causadas por el SARS-CoV-2”.⁵ Los lectores más perspicaces podrán observar los tres niveles de calificación epistémica en esta formulación regulatoria estándar: «razonable», «creer» y «puede ser». Pero, ¿cuál fue la evidencia real? Después de todo, no se registraron muertes relacionadas con la COVID-19 en ninguno de los grupos de ensayo.

Los investigadores del ensayo destacaron que se produjo un caso grave de Covid-19 en un receptor de la vacuna y en nueve receptores de placebo, calificando esto como "evidencia preliminar de protección mediada por la vacuna contra la enfermedad grave".⁶ Sin embargo, gran parte de esa aparente protección surgió antes de que los participantes fueran considerados completamente vacunados, incluyendo casos que ocurrieron demasiado pronto como para atribuirlos razonablemente a la inmunidad inducida por la vacuna. Precisamente por eso, ese mismo período inicial se excluyó del análisis de eficacia primaria de la COVID-19 sintomática: incluirlo habría reducido sustancialmente la estimación de eficacia del 95 % reportada.

Para averiguar qué sucedió durante ese período de eficacia preespecificado, tuve que recurrir a los documentos de revisión de la FDA. Allí, el panorama era mucho menos impresionante: se produjo un caso grave de Covid-19 en un receptor de la vacuna y tres receptores de placebo, una diferencia de solo dos casos entre más de 43,000 participantes. Como era de esperar, esta diferencia fue No estadísticamente significativo. Tampoco lo fue el seguimiento posterior de seis meses.⁷ mostrar algún beneficio en la mortalidad (en todo caso, el período abierto posterior planteó una posible señal de seguridad que ya no podía evaluarse dentro de una comparación aleatoria).

Desde un punto de vista estrictamente probatorio, la discusión podría haber terminado ahí: el juicio no No demostrar que la vacunación redujo la gravedad de la enfermedad o la muerte. Quienes argumentan que el estudio fue demasiado pequeño para detectar tales beneficios deben considerar tres puntos adicionales:

En primer lugar, incluso el efecto observado fue mínimo: aproximadamente 9,200 personas habrían tenido que ser vacunadas para prevenir un caso grave durante el breve período de seguimiento del ensayo.

En segundo lugar, el ensayo no demostró que la vacunación redujera el riesgo de enfermedad grave entre los participantes que ya se habían infectado. Esta cuestión condicional cobró especial importancia posteriormente, una vez que quedó claro que la vacuna ofrecía una protección deficiente contra la infección y la afirmación se centró en la protección contra la enfermedad grave (véanse también mis columnas anteriores en Brownstone sobre este tema).^8,9 Sin embargo, la comparación pertinente no proporcionó ninguna evidencia clara de dicha protección, y durante el período de eficacia preestablecido, la dirección numérica se invirtió.

Finalmente, el argumento de la muestra pequeña debe aplicarse simétricamente a los posibles daños. Si una muestra mayor hubiera podido hacer que un pequeño beneficio resultara estadísticamente significativo, también podría haber hecho que los desequilibrios de seguridad observados fueran significativos.

¿Qué sucedió entonces en materia de seguridad?

Los desequilibrios numéricos apuntaban en la dirección opuesta. En comparación con el grupo placebo, el grupo vacunado incluyó cuatro participantes más con eventos adversos graves considerados relacionados con la intervención, siete más con eventos relacionados que llevaron al abandono, 15 más con eventos adversos graves durante todo el período informado, 22 más con eventos adversos graves durante el período de seguridad preespecificado y 101 más con eventos adversos graves.

De estos desequilibrios, la comparación del período de seguridad preestablecido es especialmente importante: 103 personas que recibieron la vacuna experimentaron eventos adversos graves, en comparación con 81 que recibieron placebo. Sin embargo, estas cifras no figuraban en el artículo principal del ensayo ni en su apéndice complementario, apareciendo únicamente en la tabla 23, en la página 87 del documento de 92 páginas que Pfizer presentó ante la FDA.¹⁰

4. ¿Qué nos puede revelar el juicio sobre la propia emergencia?

Los resultados sobre seguridad también invitan a un análisis más amplio del contexto de salud pública en el que se autorizó la vacuna. Un ensayo clínico aleatorizado no puede determinar si existió una emergencia de salud pública ni medir la gravedad general de una pandemia. Pero si sus resultados pretenden orientar las decisiones para la población en general, la población del ensayo debe proporcionar una base sólida para la generalización. Dentro de esa población, podemos, por lo tanto, preguntarnos cómo se comparó la gravedad de la COVID-19 con la carga general de enfermedad grave observada durante el seguimiento.

En ambos grupos, 379 participantes experimentaron al menos un evento adverso grave y 237 experimentaron al menos un evento adverso serio, mientras que solo se notificaron diez casos de COVID-19 grave tras la primera dosis; varios de ellos se clasificaron como graves únicamente por presentar valores de saturación de oxígeno límite. Estas categorías pueden superponerse y no pueden considerarse clínicamente equivalentes. Aun así, en esta población de estudio, predominantemente sana, la COVID-19 grave representó solo una pequeña parte de la carga total de enfermedad grave observada durante el seguimiento.

Esto no niega la gravedad de la pandemia ni la existencia de una verdadera emergencia de salud pública. Sin embargo, advierte sobre una visión sesgada de la salud pública, en la que una enfermedad se aísla del panorama general de las enfermedades humanas y se le permite eclipsar cualquier otra preocupación. Esta visión sesgada puede tener consecuencias de gran alcance, especialmente cuando impulsa medidas drásticas como confinamientos, aislamiento prolongado y la paralización de la vida social y económica.

Conclusiones: La comparación riesgo-beneficio que el ensayo nunca realizó

El contexto de emergencia podría explicar por qué los reguladores estuvieron dispuestos a actuar con rapidez ante la incertidumbre. Sin embargo, no responde a la pregunta de la que dependió en última instancia la autorización de uso de emergencia: ¿demostró el ensayo clínico fundamental que los beneficios clínicamente relevantes de la vacuna superaban sus posibles riesgos? 

El presente análisis reveló un balance riesgo-beneficio mucho menos favorable que el que sugería la cifra de eficacia del 95 % anunciada. Como se señaló al principio, según el período de conteo utilizado, el grupo vacunado experimentó entre 2 y 8 casos menos de COVID-19 grave, mientras que los datos de seguridad mostraron un exceso numérico que afectó a entre 4 y 101 participantes en las distintas categorías de eventos adversos con relevancia clínica. Estas categorías no son intercambiables, algunas pueden superponerse y no se pueden simplemente sumar ni equiparar directamente. Aun así, el panorama cuantitativo general es difícil de conciliar con un balance claramente favorable. Esta es la comparación que el informe original del ensayo nunca presentó.

Algunos podrían argumentar que un ensayo de mayor envergadura habría detectado beneficios que este ensayo, por su tamaño, no logró establecer. Si bien no se puede descartar esa posibilidad, debe aplicarse de forma simétrica. Si la incertidumbre en cuanto a la eficacia se considera un beneficio potencial, los excesos numéricos no resueltos en cuanto a la seguridad también deben considerarse riesgos potenciales. Siguiendo la misma lógica, las afirmaciones basadas en modelos que sostienen que la vacunación salvó millones de vidas no pueden extrapolar legítimamente tales efectos de salvamento únicamente a partir del resultado de eficacia principal del ensayo. Con base en la evidencia observada, el ensayo no proporcionó una base empírica concluyente para determinar que el balance clínico general favoreciera la vacunación.

Fundamentalmente, esta conclusión no depende de la perspectiva que se tenga del pasado. Surge de la reconstrucción de la evidencia disponible cuando se emitió la primera autorización de uso de emergencia (EUA), evidencia dispersa en la publicación del ensayo, su apéndice complementario y los documentos de revisión de la FDA, pero que nunca se reunió dentro de un marco cuantitativo común.

Más de cinco años después, revisar esta evidencia es fundamental para evitar repetir los mismos errores cuando llegue la próxima emergencia de salud pública. Una emergencia puede justificar la rapidez y la acción en situaciones de incertidumbre, pero no justifica que se valoren generosamente los beneficios inciertos mientras se minimizan los daños inciertos.

AGRADECIMIENTOS

El autor agradece a la Dra. Yaffa Shir-Raz y al Dr. Shay Zakov su ayuda para localizar y consultar los materiales relacionados con el ensayo, incluidos los documentos pertinentes de la FDA, y sus valiosas aportaciones en materia de interpretación de la evidencia.

La presente reevaluación también se basa en análisis críticos anteriores del ensayo fundamental (por ejemplo, ^11-16Estos trabajos examinaron aspectos complementarios de la evidencia (por ejemplo, la interpretación y el alcance clínico de los hallazgos de eficacia, la distinción entre efectos relativos y absolutos, y los resultados de seguridad y mortalidad) y contribuyeron a fundamentar el presente análisis.

Bibliografía

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