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Voy a abordar un tema sumamente controvertido, uno que se ha convertido en un tema tabú entre los biólogos especializados en cáncer y la comunidad médica en general: la posible relación entre la vacunación contra la COVID-19 y el cáncer. Dado que la misión de mi laboratorio se centra en la prevención del cáncer, no puedo, en conciencia, ignorar este asunto tan evidente.
Como mi colega, el Dr. Wafik El-Deiry, biólogo especializado en cáncer de renombre internacional, y yo explicamos en la reunión de septiembre del ACIP sobre vacunas contra la COVID-19, casi 50 publicaciones han reportado una asociación temporal entre la vacunación con ARNm contra la COVID-19 y la aparición del cáncer. Estudios epidemiológicos (uno de Italia y otro de Corea del Sur) también han descrito una mayor incidencia de cáncer entre las personas vacunadas contra la COVID-19 en comparación con los grupos no vacunados (aunque con ciertas reservas). Estos informes son cada vez más numerosos y es hora de reconocer que podría estar ocurriendo algo significativo en lugar de descartarlos de plano; esta última respuesta parece ser la reacción predominante en el ámbito académico, los medios de comunicación y nuestros organismos reguladores.
Mi objetivo aquí es analizar la evidencia científica y esbozar posibles mecanismos biológicos que vinculen la vacunación contra la COVID-19 mediante ARNm con el cáncer, los cuales justifican una investigación más profunda y urgente. No pretendo tomar decisiones en ningún sentido, sino plantear el problema que debe abordarse con la esperanza de que se fomente un debate científico abierto y, aún más importante, se destine financiación para la investigación a esta área de creciente preocupación. El clima actual ha imposibilitado que los científicos estudien este tema sin temor a represalias personales o profesionales.
Lo que sabemos y lo que no sabemos
Actualmente, no existen estudios publicados que demuestren un mecanismo causal directo por el cual las vacunas de ARNm inducen cáncer. Sin embargo, esto no significa que dicha conexión causal no exista. De hecho, existen al menos tres mecanismos biológicamente plausibles que, en mi opinión, merecen un estudio y una evaluación rigurosos, dados sus vínculos conocidos con la carcinogénesis. Ya he escrito sobre estos mecanismos en otros contextos, pero aquí explicaré cómo podrían aplicarse a las vacunas de ARNm contra la COVID-19.
La transformación de una célula normal en una célula cancerosa implica la alteración de múltiples mecanismos de protección que controlan el crecimiento celular, la supervivencia y la reparación del ADN. Las vacunas de ARNm contra la COVID-19 funcionan instruyendo a las células del cuerpo para que produzcan la proteína espiga del SARS-CoV-2 durante periodos prolongados (desde días hasta semanas, meses e incluso años). Esta proteína espiga extraña desencadena entonces una respuesta inmunitaria.
Estudios de laboratorio han demostrado que la proteína espiga, ya sea producida por infección o vacunación, posee actividad biológica. Interactúa con vías celulares que regulan el ciclo celular, las funciones supresoras de tumores y los mecanismos de reparación del ADN. Por lo tanto, en teoría, estas interacciones de la proteína espiga con dichas vías podrían contribuir a la transformación celular, aunque lo mismo podría decirse de la propia infección por COVID-19. La diferencia radica, sin embargo, en la duración de la proteína espiga producida tras la vacunación en comparación con la infección natural. Esto plantea una cuestión importante: ¿son biológicamente equivalentes las infecciones repetidas por COVID-19 a la proteína espiga artificial producida por la vacuna?
Dado que la proteína espiga producida por el ARNm puede persistir desde unos pocos días hasta semanas, meses e incluso años después de la vacunación, es importante determinar si la incidencia de cáncer se correlaciona con la expresión (o persistencia) de la proteína espiga en el organismo, así como su presencia en los tumores. Un estudio de caso reciente mostró evidencia de que la proteína espiga se expresa en el cáncer de mama metastásico. Por lo tanto, al considerar la relación entre la vacunación contra la COVID-19 y el cáncer, es fundamental tener en cuenta la exposición crónica a un agente con actividad biológica que altera las vías de respuesta al ciclo celular y al daño del ADN. Descartar esta posibilidad por completo sería negligente. Actualmente, los datos son insuficientes para llegar a conclusiones firmes al respecto, y la falta de datos implica que este mecanismo no puede descartarse sin más.
Mecanismo 2: Integración genómica y expresión génica desregulada debido a contaminantes residuales del ADN
Actualmente, los fabricantes, la FDA y otros, incluido un laboratorio de los NIH, reconocen que existen impurezas residuales de ADN en las vacunas de ARNm.
Si bien muchos han argumentado que las cantidades presentes en las vacunas son demasiado pequeñas para causar daño, los hechos son los siguientes: (1) estos fragmentos existen, (2) se administran en una nanopartícula lipídica que permite que el ADN entre eficazmente en las células y el núcleo, y (3) el tamaño de estos fragmentos les permite integrarse fácilmente en el genoma, especialmente durante la división celular y la reparación natural del ADN. Dado que no se han realizado estudios que demuestren que la cantidad de estas impurezas sea insuficiente para transfectar las células y que no se integren, afirmar que esto no puede ocurrir es pura especulación. En otras palabras, ningún estudio ha demostrado aún que estas impurezas sean demasiado pequeñas para entrar en las células o integrarse en el ADN.
En la vacuna de Pfizer, un subconjunto de las impurezas contiene secuencias de ADN que son elementos reguladores virales, los cuales, por definición, influyen en la expresión génica. Además, nuevos hallazgos sugieren que la vacuna de Pfizer también contiene ADN metilado, el cual puede estimular una vía celular denominada cGAS-STING. Por lo tanto, al menos en el caso de la vacuna de Pfizer, estas impurezas de ADN no solo pueden integrarse, sino que potencialmente pueden tener efectos de gran alcance.
En principio, los eventos de integración de ADN en un contexto genómico incorrecto podrían desregular la expresión génica y contribuir a la transformación celular, especialmente si se combinan con la activación prolongada de la vía cGAS-STING y la regulación génica del promotor SV40.
La base de la biología molecular reside en la capacidad de utilizar nanopartículas lipídicas para introducir ADN en las células. Un efecto secundario indiscutible de este proceso es que una fracción del ADN se integra. Al integrarse, tiene la capacidad de alterar la expresión génica e interrumpir la función de los genes. Suponer que esto no puede ocurrir con las impurezas de ADN en las vacunas de ARNm es un error. Simplemente desconocemos el destino de estas impurezas en los productos de las vacunas de ARNm al entrar en contacto con las células (ya sea in vitro o in vivo). No existen datos que permitan afirmar que esto no puede ocurrir, ni que no ocurre tras la vacunación.
Casi todos los biólogos moleculares coinciden en que la introducción de ADN en nanopartículas lipídicas en las células es una transfección de ADN, sin más. Por lo tanto, este mecanismo (y los efectos de la integración de la secuencia promotora del SV40, así como del ADN metilado transfectado) permite, en teoría, que los contaminantes de ADN inicien o impulsen la transformación celular en el contexto adecuado. La incógnita reside en la frecuencia con la que ocurre, y si realmente ocurre. Hasta la fecha, se desconoce la respuesta, y como se mencionó anteriormente, nadie está investigando si esto sucede ni con qué frecuencia. Por consiguiente, no podemos extraer conclusiones a favor ni en contra de estos mecanismos en este momento.
Mecanismo 3: Disregulación inmunitaria: El vínculo más plausible
El mecanismo más plausible que vincula la vacunación con el cáncer, especialmente en lo que respecta a las asociaciones temporales, involucra al sistema inmunitario. Varios estudios revisados por pares han documentado alteraciones inmunitarias tras la vacunación repetida con ARNm, incluyendo un aumento de las citocinas inflamatorias, agotamiento de las células T, mayor producción de anticuerpos IgG4 y supresión inmunitaria transitoria.
El sistema inmunitario actúa como un guardián fundamental contra el cáncer, identificando y eliminando las células transformadas antes de que puedan progresar. Sin embargo, también puede actuar como un potente carcinógeno y promotor del cáncer en forma de inflamación, especialmente cuando esta es crónica. Por lo tanto, si el sistema inmunitario se ve afectado o desregulado temporalmente, o si presenta una reactividad excesiva, la combinación de una inmunovigilancia deficiente y la inflamación crónica podría no solo permitir la proliferación de células anormales preexistentes, sino también promover su transformación neoplásica completa. Esto podría conducir a una tumorigénesis promovida e incluso acelerada, fácilmente observable dentro de los periodos temporales descritos.
Momento y desarrollo del cáncer
La mayoría de los tumores sólidos tardan años en desarrollarse. Por lo tanto, es poco probable que cualquier cáncer que aparezca entre 6 y 12 meses después de la vacunación (excepto ciertos linfomas, que pueden progresar desde la transformación maligna inicial en cuestión de semanas o meses) sea consecuencia de la vacunación. iniciando eventos causados por la vacuna de ARNm a través de los mecanismos 1 o 2.
Sin embargo, incluso si la vacuna de ARNm contra la COVID-19 no es el factor desencadenante, siguen existiendo escenarios plausibles en los que células cancerosas premalignas u ocultas preexistentes (ya genéticamente inestables y preparadas para una transformación neoplásica completa) podrían ser acelerado por efectos no deseados de la proteína espiga o por eventos raros de integración del ADN. Además, cualquier cáncer latente o microscópico controlado por la vigilancia inmunitaria podría, en principio, desencadenarse o promoverse a través de una desregulación inmunitaria (mecanismo 3).
Patrones a tener en cuenta
Diversos estudios han documentado cambios mensurables en la función inmunitaria tras la vacunación repetida con ARNm, incluyendo inflamación, autoinmunidad y una forma de inmunodeficiencia funcional adquirida. Estos cambios también se han documentado en casos de COVID persistente, por lo que será importante analizar las tendencias y patrones de datos entre vacunados y no vacunados, así como entre pacientes con COVID persistente vacunados y no vacunados.
Dado que la inmunodeficiencia suele ir acompañada de inflamación crónica, ambas tienen implicaciones directas para la vigilancia tumoral y la susceptibilidad al desarrollo tumoral. Por lo tanto, cabe esperar ciertas señales basadas en patrones predecibles de cáncer observados en otras formas de inmunodeficiencia adquirida (p. ej., VIH o receptores de trasplantes de órganos). Los mecanismos que impulsan estos cánceres están bien establecidos y son ampliamente reconocidos entre los biólogos especializados en cáncer.
Cánceres linfoides
La primera y más inmediata observación sería un aumento en las neoplasias linfoides, particularmente los linfomas no Hodgkin (LNH), los linfomas de células T y los linfomas agresivos de células B, como el linfoma tipo Burkitt o el linfoma difuso de células B grandes (LDCBG).)Estos cánceres están estrechamente vinculados a los mecanismos de control inmunitario y a la oncogénesis del VEB. En condiciones de estrés o agotamiento inmunitario, los linfocitos B con infección latente por VEB pueden escapar al control, experimentar expansión clonal y adquirir las alteraciones genómicas adicionales necesarias para la transformación completa.
En pacientes inmunocomprometidos, estos linfomas suelen aparecer a los pocos meses de la disfunción inmunitaria. Por lo tanto, una dinámica temporal similar tras la vacunación repetida con ARNm, o cualquier alteración inmunitaria sostenida, justificaría un análisis epidemiológico exhaustivo.
Cabe destacar la sobrerrepresentación de linfomas posvacunales en los informes de casos publicados, incluyendo tanto casos de reciente aparición como recaídas rápidas tras la remisión. Se desconoce si estas observaciones representan una coincidencia, un sesgo de notificación o una verdadera alteración inmunitaria. Sin embargo, el patrón en sí es biológicamente consistente con lo que cabría esperar si falla la inmunovigilancia.
Cánceres asociados a virus
La siguiente categoría de cánceres que se prevé que aumente incluye aquellos con etiología viral, ya que su aparición suele deberse a un fallo en la vigilancia inmunitaria. Entre estos se encuentran el sarcoma de Kaposi, el carcinoma de células de Merkel, los cánceres de cuello uterino y orofaríngeo (asociados al VPH) y el carcinoma hepatocelular (VHB/VHC). Estos tumores suelen desarrollarse en un contexto de inmunosupresión, inflamación crónica o ambas.
Un aumento en estos tipos de cáncer, especialmente entre personas sin inmunosupresión clásica, podría indicar una alteración en la inmunoedición, donde se pierde el equilibrio entre el huésped y el virus. Una pérdida en el control inmunológico de la infección latente por VPH podría acelerar la progresión oncogénica en el cuello uterino o la orofaringe. De manera similar, una menor actividad de las células T citotóxicas podría permitir la manifestación de lesiones subclínicas de células de Merkel o de Kaposi.
Leucemias y síndromes mielodisplásicos
Diversos estudios de asociación temporal han reportado casos de leucemias agudas y síndromes mielodisplásicos (SMD) tras la vacunación. Estas neoplasias malignas son altamente sensibles a entornos inflamatorios e inmunomoduladores, así como a exposiciones ambientales que afectan la integridad del ADN. Por lo tanto, es plausible que un aumento en la activación inmunitaria sostenida, seguido de supresión, pueda acelerar la expansión de clones preleucémicos ya presentes en la médula ósea envejecida. También es plausible que las impurezas del ADN presentes en las vacunas de ARNm se integren preferentemente en células precursoras hematopoyéticas, particularmente susceptibles al estrés genotóxico. La integración en regiones genómicas vulnerables de estas células podría, en teoría, iniciar la transformación leucémica.
Aunque estas dinámicas clonales pueden ser sutiles a nivel poblacional, podrían detectarse mediante estudios longitudinales, especialmente si se estratifican por edad, historial de vacunación y marcadores de activación inmunitaria.
Tumores sólidos agresivos o inusuales
Finalmente, cabe esperar la aparición de tumores sólidos raros o inusualmente agresivos en un periodo cercano a la vacunación con ARNm. Estos podrían incluir gliomas de alto grado, carcinomas pancreáticos, sarcomas de rápida proliferación, cánceres de mama y otros tumores sólidos.
A nivel poblacional, la asociación entre el cáncer y la vacunación probablemente se manifestaría como aumentos desproporcionados en los cánceres hematológicos (linfomas, leucemias) y los cánceres asociados a virus, en comparación con las tendencias basales. También cabría esperar un aumento en los cánceres de aparición temprana o en grupos de cánceres de progresión rápida o resistentes al tratamiento en intervalos cortos tras la vacunación, si la inflamación crónica o el agotamiento de las células T fueran la causa. Cánceres latentes, ocultos, in situ o micrometástasis. Podrían intensificarse si la vigilancia inmunitaria se ve disminuida o si las citocinas inflamatorias alteran el microambiente estromal. Estos efectos podrían manifestarse fácilmente entre 12 y 36 meses después de la vacunación.
Si bien ninguno de estos patrones prueba causalidad, tampoco debe descartarse como mera coincidencia. Otras exposiciones ambientales, como el tabaco, el asbesto y los disruptores endocrinos, se han relacionado con el cáncer. Las advertencias iniciales fueron recibidas con escepticismo; sin embargo, en cada uno de estos ejemplos, estudios rigurosos, observaciones e investigaciones experimentales demostraron su relación causal. El mismo principio debe aplicarse aquí. Los investigadores deben tener la libertad de replicar y ampliar estos análisis, sin censura ni represalias personales o profesionales.
Evaluar y cuantificar estos posibles mecanismos debe convertirse en una prioridad de investigación si queremos comprender el creciente número de informes que vinculan la aparición del cáncer con la vacunación contra la COVID-19 y determinar si estas asociaciones reflejan verdaderas relaciones causales.
Los estudios poblacionales a largo plazo serán esenciales para determinar si ciertos tipos de cáncer, en particular los subtipos raros o agresivos, se presentan con mayor frecuencia en personas vacunadas que en personas no vacunadas. Por ello, es imperativo para la salud pública que la comunidad científica y los organismos reguladores se comprometan a realizar una investigación rigurosa e imparcial de estas cuestiones.
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La Dra. Charlotte Kuperwasser es profesora distinguida del Departamento de Biología del Desarrollo, Molecular y Química de la Facultad de Medicina de la Universidad de Tufts y directora del Laboratorio de Convergencia de Tufts. La Dra. Kuperwasser goza de reconocimiento internacional por su experiencia en biología de la glándula mamaria, cáncer de mama y su prevención. Es miembro del Comité Asesor sobre Prácticas de Inmunización.
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