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Un crítica plantea una serie de reclamaciones con respecto a mi artículoEsta respuesta aborda directamente los puntos sustanciales, centrándose únicamente en la evidencia.
Al evaluar nuevas intervenciones para recién nacidos sanos, presentar el historial completo de seguridad, incluyendo cada fallecimiento, no es opcional; es una obligación fundamental. Esto siempre es cierto, pero en el caso del clerrovimab de Merck, fue especialmente crucial: la FDA omitió presentar el producto a su comité asesor alegando que no era el primero de su clase.
Esto dejó a ACIP como el único Foro público encargado de revisar el producto. En lugar de dos niveles independientes de supervisión, solo había uno. En tales circunstancias, ocultar o minimizar las muertes significaba que el ACIP, la única salvaguardia, no recibía la visión completa que necesitaba para proteger a los bebés y a las familias.
Antes de pasar a las cuestiones de fondo, conviene hacer dos aclaraciones:
Una gran parte de la crítica se dedica a lo personal. ad hominem Observaciones. Esta retórica no respeta los principios del debate científico y es contraria a lo que la ciencia debería representar. Por lo tanto, no abordaré estos ataques con más detalle.
Algunas de las primeras afirmaciones de la crítica se refieren en realidad a una artículo de la Dra. Maryanne Demasi, que cité. Dado que los incluí, los aclararé brevemente:
- “Los CDC dividieron los grupos de edad (0-37 días vs. 38 días-8 meses) por razones epidemiológicas sólidas, no para ocultar una señal”.
Mi artículo destacó que la división anuló la significancia estadística. Un cálculo unificado muestra un aumento de casi cuatro veces en el riesgo de convulsiones, una señal que nunca se presentó al ACIP. La división no se explicó durante la reunión y ocurrió justo cuando comienzan las vacunaciones de rutina. Aunque las vacunas adicionales sean un factor de confusión, esto no exime a los CDC de su obligación de presentar el análisis combinado. Un comité asesor merece ver tanto los resultados estratificados como los agrupados.
- “Agrupar los dos grupos de edad no es epidemiológicamente válido”.
Escribí explícitamente que el problema radica en presentar solo un análisis estratificado que eliminó la señal. Una buena práctica de farmacovigilancia requiere análisis de sensibilidad, incluyendo ventanas agrupadas y modelos alternativos. Un análisis agrupado es estándar en la vigilancia poscomercialización, y los CDC también deberían haberlo mostrado.
Más allá de la controversia fáctica, este argumento demuestra una falacia metodológica: invoca el rigor epidemiológico de forma selectiva. El crítico descarta el análisis de seguridad agrupado como "inapropiado", ignorando que la agrupación es precisamente la práctica habitual para los eventos adversos poco frecuentes. Este uso selectivo del rigor es, en sí mismo, acientífico. La misma inconsistencia se observa en el tratamiento de los intervalos de confianza: los intervalos amplios no invalidan los resultados; implican que no se pueden descartar grandes riesgos, razón por la cual se requiere transparencia.
Respecto a mi propia crítica, las afirmaciones relevantes son las siguientes:
Afirmación 1: “El clesrovimab y el nirsevimab son fundamentalmente diferentes, no 'casi idénticos'”.
El crítico afirma que el clerrovimab de Merck es "fundamentalmente diferente" del nirsevimab de Sanofi y, por lo tanto, los hallazgos de seguridad de uno no pueden extrapolarse al otro. Sin embargo, la propia FDA contradice esta afirmación: en su documentos de aprobación oficial, la agencia señaló explícitamente que el clerrovimab era “No fue remitido a un comité asesor de la FDA porque este medicamento no es el primero de su clase”. En otras palabras, la FDA consideró al clerrovimab como parte de la misma clase de anticuerpos monoclonales de vida media extendida que el nirsevimab y, por lo tanto, renunció a una revisión separada del comité asesor.
Si los productos fueran realmente "fundamentalmente diferentes", la lógica dicta que la FDA habría convocado una revisión independiente de la seguridad y eficacia del clerrovimab. El hecho de que no lo hiciera demuestra lo contrario: desde una perspectiva regulatoria, ambos productos se consideran prácticamente idénticos. Los reguladores no pueden tener ambas cosas a la vez: alegar diferencias fundamentales para desviar las críticas y justificar la ausencia de supervisión con el argumento de la similitud.
Esto es engañoso. Los propios revisores de la FDA describieron el desequilibrio en la mortalidad como «inesperado» y «sorprendente». La cuestión no es si un revisor escribió «no relacionado», sino si el ACIP y el público recibieron la información completa. En el ensayo MELODY (nirsevimab):
El día 440 cae dentro de la ventana de seguimiento general definida por el protocolo de 511 días.
El estudio protocolo señala explícitamente (p. 5): “El análisis final para el seguimiento de seguridad se realizará cuando todos los sujetos hayan completado la última visita del estudio (es decir, el día 511)”. Clasificarlo como "fuera de ventana" se aplica únicamente al marco de análisis estadístico más estrecho de 360 días, no a la duración oficial del seguimiento. En cualquier análisis del balance general de mortalidad, y especialmente en el contexto de la transparencia ante un comité asesor, es obligatorio presentar todos los eventos ocurridos entre los días 361 y 511, en lugar de limitar el panorama únicamente a los primeros 360 días.
En el ensayo CLEVER (clerrovimab):
El elemento protocolo Se especificó que algunos participantes fueron seguidos durante 365 días, otros durante 515 días. Se registró una muerte el día 487. reportaron (diapositiva 11) sólo como: “Se produjo una muerte en el grupo de clerrovimab el día 487 después de la interrupción del estudio (el estudio se suspendió por recomendación del médico)”. Más allá de esa media frase, no se proporcionó información. ¿Por qué el médico suspendió la participación? ¿Se debió a un evento adverso grave? ¿Cuál era el estado del bebé entre la interrupción y el fallecimiento? ¿Se trató de una octava muerte adicional o de una de las siete ya contabilizadas? Incluso este punto fundamental no está claro.
Pero el problema no se limita a estos dos casos de notas al pie. Se observa un patrón recurrente en ambos productos: por ejemplo, muertes atribuidas al SMSL o dos muertes por gastroenteritis en el caso de Nirsevimab. Prueba de MELODY Una causa de muerte extremadamente rara en bebés sanos en países de altos ingresos. Sin cronologías detalladas ni circunstancias específicas, es imposible determinar si se trata de coincidencias aleatorias, como se afirma, o si reflejan una señal de seguridad.
Normas internacionales (ICH E3, sección 12.3.2) exigen descripciones completas de cada fallecimiento y otros eventos adversos graves. Estas descripciones deben detallar la evolución clínica, el momento exacto, los resultados de laboratorio, los tratamientos y las evaluaciones de causalidad tanto del investigador como del patrocinador. Este requisito no es técnico; es esencial para que los comités asesores, los organismos reguladores independientes y el público puedan determinar si las muertes inesperadas forman un patrón. Una frase a medias o una tabla en notas al pie no cumplen con este estándar.
Además, una sesión informativa completa y transparente para el ACIP debería haber incluido no solo los recuentos brutos de muertes por rama del ensayo, sino también una tabla estructurada que enumerara la causa de muerte, el momento y la asignación a la rama para cada caso. Ese nivel de detalle es esencial según múltiples estándares metodológicos y regulatorios. Prórroga de CONSORT Harms para 2022 Hace hincapié en la presentación de informes completos y preespecificados sobre los daños en los ensayos aleatorizados. Directriz ICH E9(R1) Se destaca la importancia de definir claramente los estimandos y proporcionar análisis transparentes que permitan un escrutinio independiente. En conjunto, estos estándares dejan claro que la omisión selectiva o la tabulación mínima de las muertes no cumple con los requisitos internacionalmente aceptados.
Además, si bien la FDA publicó una revisión integrada del nirsevimab, no proporcionó descripciones completas ni cronologías de cada muerte. En el caso del clerrovimab, la situación es aún peor: el producto nunca se presentó ante un comité asesor de la FDA, tras haber sido clasificado como "no el primero en su clase".
En otras palabras, no se realizó una revisión pública transparente de los datos de seguridad, precisamente en un programa donde los grupos de prueba mostraron un exceso de muertes en comparación con los controles. Sin dicha revisión pública y sin la divulgación completa de los datos al ACIP, ni los expertos ni el público pueden evaluar con precisión la relación riesgo-beneficio.
Si el crítico posee datos adicionales, especialmente respecto de las dos muertes mencionadas en las notas a pie de página, entonces ocultárselos al ACIP y al público constituiría en sí mismo una violación de la transparencia.
Más allá de estas fallas de transparencia, el razonamiento ofrecido para minimizar las muertes reportadas se basa en falacias metodológicas. Descartar las muertes en ensayos clínicos por causas diversas (SMSL, gastroenteritis, desnutrición) ignora el principio fundamental de la farmacovigilancia: pueden surgir patrones sin un mecanismo único y preciso. La consistencia, la cronología y el desequilibrio entre los grupos de ensayos clínicos justifican un mayor escrutinio. La historia ofrece un precedente claro, como en el caso del tabaco y el cáncer de pulmón, donde la causalidad se reconoció mucho antes de que se conociera un mecanismo preciso.
Asimismo, basarse en las decisiones individuales de los revisores de la FDA sobre la "no relación" ilustra una falacia de apelación a la autoridad. Las revisiones de casos individuales operan a nivel de contrafácticos para pacientes individuales, mientras que el desequilibrio en la mortalidad es una señal a nivel poblacional. Confundir estos niveles es un error categórico que oscurece la verdadera pregunta: si los grupos de ensayo difirieron sistemáticamente en las tasas de mortalidad.
Afirmación 3: “Ignoran datos reales que muestran reducciones del 30 al 50 % en las hospitalizaciones y una efectividad del 80 % en Canadá”.
En primer lugar, al evaluar la "efectividad en la práctica", el criterio de valoración crítico es la mortalidad. Las hospitalizaciones pueden disminuir, pero lo que importa en última instancia es si la intervención salva vidas o, por el contrario, introduce nuevos riesgos de muerte. La propia FDA... reconoció “un desequilibrio inesperado” en la mortalidad dentro de los ensayos fundamentales.
Esto debe evaluarse en relación con la situación real: en los países de altos ingresos, las muertes infantiles relacionadas con el VSR ya son extremadamente raras. En EE. UU., una tasa nacional Estudio Un estudio de más de 80 millones de nacidos vivos (1999-2018) documentó un promedio de tan solo 28 muertes infantiles al año por VSR (6.9 por cada millón de nacidos vivos). Cuando la enfermedad causa tan pocas muertes en lactantes sanos nacidos a término, incluso un pequeño exceso numérico de muertes en los grupos de ensayo es una señal de alerta. El análisis de riesgo-beneficio no puede ignorar que prevenir las hospitalizaciones en un gran número de lactantes carece de sentido si el producto preventivo en sí mismo conlleva una señal de mortalidad que puede superar la propia letalidad de la enfermedad. Por lo tanto, la transparencia exige la divulgación completa de las narrativas de los casos, el cronograma y la estratificación, de acuerdo con los estándares ICH E1,000,000.
En cuanto a los estudios de “eficacia en el mundo real” citados por el crítico: los CDC Informe MMWR es un análisis ecológico con importantes limitaciones: falta de datos de cobertura a nivel individual, estacionalidad anormal posterior a la COVID-2025, variación regional en la disponibilidad de productos (p. ej., Houston), posible subestimación y resultados provisionales solo hasta febrero de 19. Como afirma el propio informe: «Los datos de cobertura… aún no están disponibles a nivel individual… los patrones de circulación posteriores a la COVID-2025 podrían complicar las comparaciones… y estos son resultados provisionales, limitados a los datos disponibles hasta febrero de XNUMX».
En otras palabras, incluso los CDC advierten que estas disminuciones en las hospitalizaciones no pueden interpretarse como evidencia definitiva de la efectividad en el mundo real, y ciertamente no como un sustituto de datos transparentes sobre mortalidad.
La supuesta cifra canadiense de "80% de efectividad" es aún más débil. En este caso, el crítico no cita ninguna publicación científica, sino un artículo de prensa popular. Prensa canadiense, que a su vez se refería vagamente a "resultados preliminares de un estudio" sin proporcionar ningún enlace ni informe accesible. En otras palabras, el crítico desestimó nuestra confianza en documentos regulatorios y protocolos de ensayos, apoyándose en información periodística sin verificación científica. Tales afirmaciones mediáticas no pueden sustituir datos transparentes y revisados por pares sobre seguridad y eficacia.
Este es un ejemplo clásico de rigor selectivo: exigir el máximo rigor probatorio para las señales de seguridad, mientras que aceptar el estándar más bajo para las afirmaciones de eficacia positiva. Esta asimetría erosiona la integridad científica.
En conjunto, la crítica refleja fallos de razonamiento sistemático. Descarta los análisis de seguridad agrupados como "inapropiados", al tiempo que acepta acríticamente informes observacionales deficientes, un rigor selectivo que distorsiona el equilibrio científico. Considera las notas de los revisores de la FDA como prueba de seguridad, a pesar de que la propia agencia reconoce un "sorprendente desequilibrio en la mortalidad" y nunca ha convocado un comité asesor para el clerrovimab.
Tergiversa las estadísticas al calificar los intervalos de confianza amplios de "carentes de sentido", cuando en realidad resaltan la incertidumbre y la posibilidad de daños clínicamente significativos. Presenta diversas causas de muerte como evidencia contra una señal de seguridad, ignorando que la farmacovigilancia suele detectar patrones en diversos resultados. Y, quizás lo más preocupante, utiliza la etiqueta de "desinformación" como arma para deslegitimar la crítica metodológica en lugar de abordarla con datos.
En resumen, no se trata de individuos ni de debates personales, sino de proteger a los bebés. Cuando surge un desequilibrio en la mortalidad durante los ensayos de productos destinados a recién nacidos sanos, la transparencia debe ser primordial. Los comités asesores y el público merecen la divulgación completa de los datos (narrativas, cronogramas y análisis), no presentaciones selectivas o engañosas que oculten señales de seguridad críticas. Ocultar información crítica y engañar al ACIP socava el propio proceso de asesoramiento y priva al público de la garantía de que la seguridad infantil se protege rigurosamente.
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Yaffa Shir-Raz, PhD, es investigadora en comunicación de riesgos y profesora en la Universidad de Haifa y la Universidad Reichman. Su área de investigación se centra en la salud y la comunicación de riesgos, incluida la comunicación de enfermedades infecciosas emergentes (EID), como los brotes de H1N1 y COVID-19. Examina las prácticas utilizadas por las industrias farmacéuticas y por las autoridades y organizaciones de la salud para promover temas de salud y calificar los tratamientos médicos, así como las prácticas de censura utilizadas por las corporaciones y las organizaciones de la salud para suprimir las voces disidentes en el discurso científico. También es periodista de salud, editora de la revista israelí Real-Time y miembro de la asamblea general de PECC.
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