¿Recibir una nueva vacuna contra el Covid? La evidencia sugiere lo contrario

Se acerca el otoño y la máquina de propaganda del Covid, impulsada por los fabricantes de vacunas contra el Covid, ya está aquí. Sin un solo ensayo de la eficacia contra la muerte, Es probable que cada invierno se agreguen nanopartículas lipídicas que contienen ARNm y quizás más (¿ADN remanente?) a la vacunación regular contra la gripe. Quizás ya este invierno ya no se llamen dosis de refuerzo.

Por lo tanto, es un momento apropiado para revisar las afirmaciones de alta eficacia del primer refuerzo, que se agregó al protocolo de dos inyecciones hace dos inviernos. Utilizando datos empíricos de tres fuentes, examinaré aquí lo que queda después de tener en cuenta el sesgo de vacunados sanos (que se explicará) y mostraré características peculiares de los datos que indican problemas de estimación aún más profundos. Luego, analizaré otro sesgo, llamado clasificación errónea diferencial, que no puede eliminarse fácilmente.

Teniendo en cuenta estos dos sesgos (puede haber otros), la verdadera eficacia del primer refuerzo estuvo entre mediocre y cero, y es imposible reducir ese rango. Por tanto, todos esos estudios observacionales sobre la eficacia del refuerzo fueron inútiles.

Recibir una nueva inyección de Covid cada invierno, ya sea llamada refuerzo o no, no tiene base empírica. La carga de demostrar la eficacia contra la muerte recae directamente en los funcionarios de salud pública, y cualquier cosa que no sea un ensayo aleatorio es inaceptable.

El sesgo de los vacunados sanos

Dediqué varios artículos a este tema, que se puede resumir de la siguiente manera:

Una comparación ingenua de la mortalidad por Covid entre personas vacunadas y no vacunadas, incluso si se ajusta por edad, es tremendamente engañosa porque las primeras tienen un menor riesgo de muerte. para empezar. Al menos parte de su menor mortalidad por Covid, si no toda, no tiene nada que ver con la vacuna. Simplemente son personas más sanas que sus homólogos no vacunados. Eso se llama sesgo de vacunados sanos.

O viceversa: las personas no vacunadas son, en promedio, más enfermo que sus contrapartes vacunadas, y por lo tanto tienen más alto Mortalidad en general, incluida la mortalidad por Covid.

Los epidemiólogos, bioestadísticos y otros han estudiado ampliamente los sesgos. Pero si realiza una búsqueda de “sesgo de vacunación saludable” en PubMed, un conocido sitio web de artículos biomédicos, no encontrará muchas publicaciones. Solo quedan 24 (31 de agosto), incluidos los recientes correspondencia en el New England Journal of Medicine sobre la eficacia del refuerzo.

El sesgo de vacunados sanos, que muchos llaman erróneamente sesgo de selección, es un tipo de sesgo de confusión. Además, no se limita a una comparación de vacunados y no vacunados, sino que se lleva a cabo con dosis adicionales. Los que tomaron la tercera dosis eran, en promedio, más saludables que los que tomaron solo dos dosis. Veremos la evidencia en breve. El cambio de personas más sanas a lo largo de la secuencia de dosis tiene otro efecto peculiar. Por ejemplo, la cohorte “sobrante” de receptores de dos dosis se enferma más (más comparable) que la cohorte de no vacunados.

El sesgo de vacunados sanos se puede eliminar, al menos en parte, pero se ha escrito poco sobre el método. Hasta donde yo sé, dos grupos de investigación desarrollaron de forma independiente un método de corrección para índices de riesgo sesgados: un grupo de Hungaria; una alternativa, De los Estados Unidos. Desconociendo ese trabajo hasta hace poco, también propuse un método. Curiosamente, resulta que se trata de las mismas matemáticas triviales, expresadas en dos o tres formas.

Independientemente de las matemáticas, el principio subyacente común es simple. Sabemos que las personas vacunadas son, en promedio, más saludables. Utilicemos datos sobre la mortalidad no relacionada con Covid para estimar su mortalidad por Covid. si hubieran estado tan enfermos como sus homólogos no vacunados. En otras palabras, estimamos el riesgo en un contrafactual estado, que no es observable. De hecho, una de las varias formas de definir la confusión y la desconfusión se basa en el razonamiento contrafactual. (Hay otras maneras.)

Para corregir el sesgo, necesitamos datos sobre la mortalidad no causada por Covid por estado de vacunación. Ese tipo de datos se ha ocultado constantemente. Hasta ahora conozco tres fuentes de datos sobre muertes no relacionadas con el Covid de receptores de la tercera dosis: Inglaterra, Wisconsin e Israel.

Datos de la Oficina de Estadísticas Nacionales (ONS), Inglaterra

La ONS es la mayor de las tres fuentes. Esa agencia publica periódicamente un extenso conjunto de datos con muchos niveles de estratificación, de los cuales extraje datos mensuales de quienes recibieron la tercera dosis versus quienes recibieron solo dos dosis. En ambos casos, elegí sólo a aquellas personas que recibieron la última dosis hace al menos 21 días, evitando la escasez de datos para algunas otras categorías y garantizando la comparabilidad. El período que examiné fue de noviembre de 2021 a abril de 2022, poco después del inicio de la campaña de refuerzo hasta la siguiente campaña (cuarta dosis).

Los datos de la ONS incluyen tasas de mortalidad estandarizadas por edad para todas las edades, y también tasas para grupos de edad de 10 años con estandarización adicional por edad dentro de esos grupos de edad. Elegí estas últimas tarifas. Los resultados fueron casi idénticos utilizando tasas no estandarizadas, lo que no sorprende dadas las estrechas franjas de edad.

El siguiente ejemplo muestra que la tasa de no covid La mortalidad entre los receptores de mayor edad que recibieron solo dos dosis fue 2.19 veces mayor que la tasa de sus homólogos de la misma edad que recibieron tres dosis. Aquellos que continuaron tomando la dosis de refuerzo estaban más sanos en promedio. Ese es el sesgo de vacunados saludables, que estuvo presente en todos los grupos de edad todos los meses. La relación 2.19 se denomina factor de sesgo. Su valor osciló entre 2 y 5 en la mayoría de los datos de ONS que extraje. El valor más bajo fue 1.7 y el más alto fue 8.1.

Un análisis ingenuo produce una relación de riesgo de 0.27 (efectividad de la vacuna del 73 por ciento) atribuida a tomar una tercera dosis frente a tomar solo dos dosis. Ambas son estimaciones sesgadas. Para calcular un índice de riesgo corregido debemos multiplicar el índice de riesgo sesgado (0.27) por el factor de sesgo (2.19), como se explica en otra parte.

Redondeando al final del cálculo, obtenemos un índice de riesgo corregido de 0.60 (eficacia de la vacuna corregida de sólo el 40 por ciento).

Algunos puntos metodológicos:

En primer lugar, como señalé anteriormente, el uso de tasas reales en lugar de tasas estandarizadas no ha supuesto ninguna diferencia importante. Los grupos de edad eran bastante reducidos. En el ejemplo anterior, obtenemos exactamente el mismo resultado independientemente del tipo de tarifa que utilicemos porque las tarifas estandarizadas eran casi idénticas a las tarifas reales.

En segundo lugar, cuando se utilizan tasas reales, los denominadores de la población se cancelan. Las matemáticas simples muestran que podemos obtener el índice de riesgo corregido mediante utilizando sólo cuenta de muertes. Saltaré la derivación técnica y solo mostraré el cálculo para el ejemplo anterior:

Probabilidades de muerte por Covid (frente a muerte no causada por Covid) en los receptores de la tercera dosis: 606/6,912 = 0.088

Probabilidades de muerte por Covid (frente a muerte no causada por Covid) en receptores de dos dosis: 88/598 = 0.147

Ratio de riesgo corregido: 0.088/0.147 = 0.60

En tercer lugar, preguntas serias se han elevado en los denominadores ONS. Sin embargo, este método de corrección del sesgo de vacunados sanos se basa únicamente en el recuento de muertes (que do importa mucho.) Volveremos a este tema al final cuando analice otro sesgo importante: la clasificación errónea diferencial de la causa de muerte.

En cuarto lugar, la escasez de datos (pocas muertes) es un problema común en la estimación de la eficacia de las vacunas, especialmente cuando la muestra está estratificada. En el intervalo que analicé para determinar el efecto de refuerzo (noviembre de 2021 – abril de 2022), no fue un problema. El conjunto de datos de la ONS es lo suficientemente grande como para producir resultados estables en esos niveles de estratificación.

En quinto lugar, restringí el cálculo a personas de 60 años o más por dos razones: 1) el lector sin lavado de cerebro sabe que Covid nunca ha sido un problema de salud pública para las poblaciones más jóvenes. 2) El número de muertes por Covid en grupos de edad más jóvenes fue pequeño.

El siguiente gráfico muestra un análisis ingenuo de los datos de la ONS. Las estimaciones de alta efectividad son inútiles por al menos una razón: el sesgo de vacunados sanos. La ONS reconoce este punto, sin utilizar la palabra "sesgo".

Escriben:

“Las ASMR [tasas de mortalidad estandarizadas por edad] no son equivalentes a medidas de eficacia de la vacuna; explican diferencias en la estructura de edad y el tamaño de la población, pero puede haber otras diferencias entre los grupos (particularmente la salud subyacente) que afectan las tasas de mortalidad”.

Las estimaciones corregidas de efectividad se muestran en el siguiente gráfico. Al comparar el segundo gráfico con el primero, es evidente que la magnitud del sesgo de vacunados sanos fue grande y, en abril de 2022, las estimaciones sesgadas del 54 al 70 por ciento fueron esencialmente anuladas. También observamos una disminución rápida y completa de la eficacia, que no se observó en los resultados sesgados.

Sin embargo, tras la corrección surgen nuevas preguntas:

• ¿Por qué la efectividad parece incrementar con el envejecimiento en muchas comparaciones por pares? Por ejemplo, ¿por qué es el doble en los mayores que en los más jóvenes en noviembre de 2021? Esperamos observar lo contrario, dados los resultados bien establecidos. conocimientos de inmunología.
• ¿Por qué la efectividad aumenta en el grupo de edad más joven entre noviembre de 2021 y enero de 2022 y luego disminuye rápidamente? ¿Hay alguna explicación biológica?
• ¿Por qué la tendencia lineal y descendente es más consistente y marcada sólo en el grupo de mayor edad?
• ¿Por qué las estimaciones para los cuatro grupos de edad se igualan en gran medida en enero de 2022 y luego vuelven a divergir?

Algunas características de los datos simplemente no tienen sentido. ¿Por qué?

Ofrezco la siguiente respuesta a todas estas preguntas: o no eliminamos completa y uniformemente el sesgo de vacunados sanos, o han operado algunos otros procesos relacionados con el sesgo. Aunque debemos rechazar con seguridad las estimaciones sesgadas originales, no podemos respaldar las nuevas estimaciones como sustitutos finales válidos. Ni siquiera califican como límites superiores de efectividad. La verdadera eficacia, si es que tiene algún significado, debería ser mucho menor.

Datos de Wisconsin

Datos de El condado de Milwaukee, Wisconsin, se presenta en un estudio de Yuan et al. (preprint) o Atanasov et al. (versión revisada por pares). Su artículo se encuentra entre los mejores manuscritos que he leído en mi carrera profesional, lo que no significa que esté de acuerdo con una afirmación como “las vacunas COVID-19 han salvado millones de vidas”. Ellos no. Tampoco estoy de acuerdo con sus afirmaciones sobre los beneficios del refuerzo, como verá en breve.

Ese artículo es excepcional por varios motivos: 1) descubrimiento independiente del método para eliminar el sesgo de vacunados sanos; 2) análisis exhaustivos a un nivel que rara vez he visto (si se molesta en leer un apéndice extenso); 3) discusiones reflexivas sobre casi cada tema en el que pude pensar; 4) exposición completa de los datos. Sin embargo, para mi sorpresa, nunca se menciona la frase “sesgo de vacunación saludable”, ni se cita ningún trabajo previo sobre el tema.

Los autores han estudiado la eficacia de la vacuna de varias dosis contra la muerte por Covid en residentes del condado de Milwaukee, Wisconsin. A partir de su abrumadora cantidad de datos, pude extraer y calcular los números de la siguiente tabla, que es esencialmente el mismo tipo de datos que los datos de la ONS y el mismo tipo de análisis: en dos grupos de edad en lugar de cuatro, en más de tres. meses (combinados). Incluso después de agruparlos, los datos son escasos (una pequeña cantidad de muertes por Covid).

Como puedes ver, los resultados son peculiares. Solo hubo un sesgo moderado de vacunados sanos en las edades de 60 a 79 años y ningún sesgo en las edades de 80 años o más. ¿Qué tipo de sesgo de vacunados saludables se tuvo en cuenta? ¿Por qué observamos un factor de sesgo de 1? Tras la corrección, la eficacia de la dosis de refuerzo en mayores de 80 años fue algo más alto, no inferior, que en las edades de 60 a 79 años. ¿Son estos los resultados esperados?

Los autores escriben que "...los efectos de selección, a menos que se controlen (a través de nuestra medida CEMP o de otra manera), pueden producir grandes sesgos en las estimaciones de VE". Eso es correcto y lo acabamos de ver en el análisis de la ONS. Pero por alguna razón estos efectos no parecieron operar en sus datos para los receptores de refuerzo de edad avanzada versus los que recibieron dos dosis.

Felicito a los autores por sus explicaciones creativas de resultados anómalos (Apéndice, páginas 13 y 14). Al parecer, no se necesitaban explicaciones para los datos de la ONS. El sesgo de vacunarse saludablemente nunca desapareció en ningún grupo de edad.

Un análisis excelente no puede remediar los problemas inherentes a la muestra. Puede que se trate solo de un problema de escasez de datos o de muchos más. De cualquier manera, no deberíamos confiar en las nuevas estimaciones.

Datos de Israel

Una carta al editor del New England Journal of Medicine ha generado recientemente un interés considerable en el sesgo de los vacunados sanos. Hoeg y colegas Usó astutamente datos sobre mortalidad no relacionada con Covid de un estudio de receptores de refuerzo en Israel. En esos datos, la eficacia sesgada de la vacuna del 95 por ciento se ha vuelto nula después de la corrección por el sesgo de vacunados sanos. Los datos se resumen a continuación.

Cuando se introduce un nuevo método, a menudo surgen nuevas preguntas que son muy técnicas. En lugar de corregir el sesgo mediante recuentos, tasas o tasas ajustadas por edad, también es posible corregir el sesgo mediante un procedimiento de dos pasos. En primer lugar, ajustamos un modelo de regresión multivariable para eliminar la mayor cantidad de confusión posible, tanto para las muertes por Covid como para las muertes no relacionadas con el Covid. Luego, aplicamos la corrección basada en contrafácticos para el sesgo de “sobrantes”. Los resultados pueden diferir. Por ejemplo, en el estudio de Israel, el segundo método generó una eficacia de la vacuna del 57 por ciento en lugar del 0 por ciento.

• ¿Son válidos ambos métodos, en el sentido estadístico de “resultados imparciales”?
• Si es así, ¿cuál se prefiere desde una perspectiva estadística (por ejemplo, una varianza más pequeña)?

La discusión es demasiado complicada para incluirla aquí. Sólo diré (para aquellos con conocimientos estadísticos avanzados) que el método de dos pasos es un híbrido de dos enfoques para desconcertar: el condicionamiento clásico y el razonamiento contrafactual. Si ese híbrido está justificado, incluso si es válido, es cuestionable. Por otra parte, todavía no soy consciente de ningún peligro manifiesto del enfoque contrafáctico único, es decir, el enfoque de Høeg y el.y mina.

Sesgo de clasificación errónea diferencial

Imagínense dos personas que murieron en un hospital. El paciente A recibió solo dos dosis de la vacuna Covid; el paciente B recibió tres dosis (“al día”). Supongamos que Covid fuera la causa de la muerte en ambos pacientes. Sin embargo, en nuestro mundo imperfecto hay una clasificación errónea y una de las dos muertes, o ambas, podrían registrarse como una muerte no relacionada con el Covid. ¿Qué tipo de clasificación errónea podría esperarse?

Depende del estado de vacunación.

Podemos suponer que los médicos son más reacios a atribuir la muerte a Covid en un paciente vacunado que en un paciente no vacunado "porque las vacunas son muy eficaces". Aún así, sí registran al Covid como causa de muerte en pacientes vacunados, pero podrían hacerlo diferentemente para el paciente A (dos dosis) versus el paciente B (tres dosis). Es más probable que la muerte por Covid del paciente B, que está “al día” en cuanto a su estado de vacunación, se registre erróneamente como no Covid que la muerte por Covid del paciente A que no lo está. Por analogía, piense en el paciente A como “no vacunado” y en el paciente B como vacunado. ¿Qué muerte por Covid es más probable que pase desapercibida? Este último.

El fenómeno se llama sesgo de clasificación errónea diferencial, y no tengo ninguna duda de que operaba universalmente por varias razones: la mentalidad de los médicos, los protocolos de pruebas de PCR, etc. Sin embargo, es difícil cuantificar y eliminar el sesgo. Cuando al fenómeno de los vacunados sanos se le suma una clasificación errónea diferencial, el sesgo se agrava. Para ilustrar este punto, hipotéticamente, utilicé los escasos datos del condado de Milwaukee, Wisconsin.

Supongamos que el 5 por ciento de 491 muertes no relacionadas con Covid en edades entre 60 y 79 años fueron en realidad muertes por Covid, que se clasificaron erróneamente (porque los médicos estaban convencidos de que las vacunas eran altamente efectivas y por otras razones). No obstante, hubo una clasificación errónea diferencial como se explicó anteriormente: 6 El 239 por ciento de las 4 muertes no relacionadas con Covid en receptores de tres dosis (vacunados “actualizados”) fueron muertes por Covid, mientras que solo el 252 por ciento de las XNUMX muertes no relacionadas con Covid en receptores de dos dosis (“no vacunados”) fueron muertes por Covid.

El cálculo se muestra en la siguiente tabla. Después de corregir tanto el sesgo de clasificación errónea diferencial como el sesgo de vacunados sanos, obtenemos solo un 28 por ciento de efectividad de la tercera dosis.

Los autores de ese estudio reconocieron que los efectos estimados estarían sesgados si “el grado de conteo insuficiente difiriera sistemáticamente entre personas vacunadas y no vacunadas”, pero “no tienen motivos para esperar que esa condición (ii) se mantenga”.

Como escribí anteriormente, no comparto su creencia. Hay muchas razones para esperar una clasificación errónea diferencial, y aquellos de nosotros que seguimos las prácticas de prueba de PCR en Israel, por ejemplo, hemos amplia evidencia.

Creo que algún día, los datos de observación sobre la eficacia de las vacunas Covid se enseñarán en los cursos de epidemiología como principales ejemplos del sesgo de vacunados sanos, el sesgo de clasificación errónea y otros sesgosy otras distorsiones.

En resumen:

La verdadera eficacia del primer refuerzo duró poco, si es que tuvo algún significado. La protección máxima estuvo entre mediocre y cero, y es imposible reducir ese rango. Por tanto, todos esos estudios observacionales sobre la eficacia del refuerzo fueron inútiles.

Recibir una nueva inyección de Covid cada invierno no tiene base empírica. La carga de demostrar la eficacia contra la muerte recae directamente en los funcionarios de salud pública y cualquier cosa que no sea un ensayo aleatorio doble ciego controlado con placebo es inaceptable. Y eso también se aplica a la vacuna contra la gripe.

Reeditado del autor Cuenta mediana