The Lancet Regional Health - Europa
Estimado editor,
Nordstrom et al. han estudiado la eficacia relativa de la cuarta dosis de una vacuna Covid contra la muerte por todas las causas, frente a tres dosis, en ancianos residentes en Suecia. Una de sus dos cohortes estaba compuesta por 24,524 residentes de residencias de ancianos. Los autores estimaron una eficacia de la vacuna de alrededor del 40 por ciento en los ancianos frágiles (una proporción de tasas de aproximadamente 0.6).
Como mostraré aquí, el verdadero efecto estuvo entre un ratio de tasas de 1.2 y 2.4, es decir, efectividad negativa. La cuarta dosis fue, en el mejor de los casos, inútil y posiblemente perjudicial para esta población vulnerable.
El diseño del estudio fue simple. Los receptores de tres dosis fueron emparejados con los receptores de cuatro dosis en varias variables, y la cohorte emparejada fue seguida en busca de muerte por cualquier causa. Los autores se saltaron la primera semana después de la vacunación y estimaron el efecto en dos intervalos. El mejor resultado (efectividad relativa del 39 por ciento) se obtuvo de un período de seguimiento de 7 a 60 días, en el que se produjeron tres cuartas partes de las muertes.
Los autores eran conscientes de la principal amenaza a la validez de sus resultados: la confusión residual debida a características de salud no medidas. Escriben:
“Además, aunque los receptores de la tercera dosis tenían características iniciales similares a las de los receptores de la cuarta dosis, algunos de los receptores de la tercera dosis probablemente no recibieron la cuarta dosis debido a un deterioro de la salud que no estaba reflejado en las características iniciales. Si es así, esto aumentaría su riesgo de muerte y daría como resultado una VE estimada más alta”.
Eso es Sesgo de “vacunación sana”, documentado repetidamente en varios conjuntos de datos de diferentes países. Los vacunados son, en promedio, más saludables que los no vacunados, y quienes recibieron la dosis N+1 eran más saludables que quienes recibieron la dosis N. Esto fue cierto en los datos del Reino Unido para receptores de tercera dosis (frente a los receptores de dos dosis) y receptores de cuarta dosis (frente a los que recibieron tres dosis).
Afortunadamente, el sesgo puede eliminarse, al menos de forma aproximada. Investigadores de Hungría y los Estados Unidos (y yo mismo) propusieron de forma independiente un método de corrección similar para las muertes por Covid, utilizando datos sobre muertes no relacionadas con Covid. Calculamos un factor de sesgo (la proporción de muertes no relacionadas con Covid en el grupo más enfermo versus el grupo más sano) que refleja diferentes características iniciales. Luego, multiplicamos el índice de riesgo sesgado de muerte por Covid por el factor de sesgo.
La lógica es simple: ajustamos hacia arriba el riesgo de muerte por Covid en el grupo más sano, para crear dos grupos que tengan un riesgo de mortalidad inicial comparable. La diferencia de mortalidad restante, en cualquier dirección, debería estimar el efecto de la vacuna. La corrección nos lleva más allá del ajuste incompleto por emparejamiento o regresión multivariable porque toma en cuenta variables relevantes no medidas.
No hay datos sobre muertes por Covid y muertes no relacionadas con Covid en el estudio de Nordstruddlem et al., pero la misma corrección se puede aplicar a la mortalidad por todas las causas, el criterio de valoración del estudio, como se explica a continuación.
Que los receptores de cuatro dosis estaban más saludables es evidente en los gráficos de mortalidad acumulada, que se separan al comienzo del seguimiento (Figura siguiente). Esa es una indicación clara de un riesgo de mortalidad inicial diferente porque no esperamos ningún beneficio de la cuarta dosis dentro de una semana de la inyección. Por lo tanto, la razón de mortalidad al final de la primera semana debería estimar el factor de sesgo, que puede usarse para corregir las razones de tasas, derivadas de un seguimiento posterior, truncado a la izquierda.
Al no tener datos sobre el porcentaje o el número de muertes antes del séptimo día (¿unas 150?), estimé visualmente que esa proporción era de aproximadamente 4 (figura ampliada a la izquierda).
A la derecha de la tabla 3 de los autores (a continuación), calculé el índice de tasas corregido para muerte por todas las causas durante 7 a 60 días de seguimiento, asumiendo un factor de sesgo de 4 (estimación visual), 3 y 2 ( más conservador). El efecto corregido oscila entre 2.4 y 1.2 frente a la cuarta dosis, un efecto nocivo.
El mismo fuerte sesgo fue evidente en un estudio de residentes de hogares de ancianos en Israel durante la primera campaña de vacunación. Después de la corrección, el índice de riesgo estimado (dos dosis versus no vacunados) fue de 1.6 a los 30 días de seguimiento y nulo a los 60 días de seguimiento. Como usted sabe, no existen ensayos aleatorios con un criterio de valoración de mortalidad. Lo único que tenemos son estudios observacionales propensos a sesgos.
Las autoridades de salud pública de Suecia y otros lugares recomiendan otra dosis de refuerzo a los residentes vulnerables de hogares de ancianos en el próximo otoño. Estoy seguro de que estamos de acuerdo en que nadie quiere recomendar una inyección que, en el mejor de los casos, es inútil y posiblemente dañina.
Podría haberle enviado esta carta, como siempre lo hago, y publicarla aquí, si hubiera sido rechazada. Sin embargo, había intentado enviar cartas. tres veces antes y decidí revertir el orden esta vez. Por cierto, mi segundo La carta rechazada fue enviada a la un artículo del XNUMX de Lancet, , y el punto que he planteado allí sobre el sesgo de confusión residual fue expuesto recientemente (por otros) en una carta al editor del New England Journal of Medicine.
Espero que busque la respuesta de los autores, publique esta carta en su revista y considere la retractación del artículo por Nordstrom et al.
Atentamente,
Eyal Shahar, MD, MPH
Profesor Emérito de Salud Pública
https://www.u.arizona.edu/~shahar/
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