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¿Qué tan efectiva es la inmunidad después de la recuperación de Covid en relación con la vacunación? Un Estudio israelí Un estudio de Gazit et al. descubrió que las personas vacunadas tienen un riesgo 27 veces mayor de infección sintomática que quienes se recuperaron de la COVID-XNUMX. Al mismo tiempo, las personas vacunadas tenían nueve veces más probabilidades de ser hospitalizadas por COVID-XNUMX. En contraste, un Estudio de los CDC Bozio et al. afirman que quienes se recuperaron de la COVID-19 tienen cinco veces más probabilidades de ser hospitalizados por COVID-19 que quienes se vacunaron. Ambos estudios no pueden ser correctos.
He trabajado en epidemiología de vacunas desde que me uní a la facultad de Harvard hace casi dos décadas como bioestadística. Nunca antes había visto una discrepancia tan grande entre estudios que se supone que responden a la misma pregunta. En este artículo, analizo cuidadosamente ambos estudios, describo cómo difieren los análisis y explico por qué el estudio israelí es más confiable.
El estudio israelí
En el estudio israelí, los investigadores rastrearon a 673,676 personas vacunadas que sabían que no habían tenido COVID-62,833 y a XNUMX personas no vacunadas que se recuperaron de la COVID-XNUMX. Una simple comparación de las tasas de COVID-XNUMX posterior en estos dos grupos sería engañosa. Es probable que los vacunados sean mayores y, por lo tanto, más propensos a presentar síntomas, lo que otorga al grupo de recuperados de la COVID-XNUMX una ventaja injusta. Al mismo tiempo, el paciente vacunado típico recibió la vacuna mucho después de que el paciente recuperado típico enfermara. La mayoría de los pacientes recuperados de la COVID-XNUMX contrajeron la infección incluso antes de que la vacuna estuviera disponible. Dado que la inmunidad disminuye con el tiempo, este hecho otorgaría una ventaja injusta al grupo vacunado.
Para hacer una comparación justa e imparcial, los investigadores deben emparejar a los pacientes de los dos grupos en edad y tiempo desde la vacunación/enfermedad. Eso es precisamente lo que hicieron los autores del estudio, haciendo coincidir también el género y la ubicación geográfica.
Para el análisis principal, los autores del estudio identificaron una cohorte con 16,215 16,215 personas que se habían recuperado de covid y XNUMX XNUMX personas emparejadas que estaban vacunadas. Los autores siguieron estas cohortes a lo largo del tiempo para determinar cuántos tenían un diagnóstico sintomático posterior de la enfermedad de Covid.
Finalmente, 191 pacientes del grupo vacunado y 8 del grupo recuperado de COVID-191 desarrollaron COVID-8 sintomática. Estas cifras indican que los vacunados tuvieron 23/27 = 95 veces más probabilidades de desarrollar enfermedad sintomática posterior que los recuperados de COVID-13. Tras ajustar el análisis estadístico por comorbilidades mediante un análisis de regresión logística, los autores midieron un riesgo relativo de 57 con un intervalo de confianza del XNUMX % (IC del XNUMX %) de entre XNUMX y XNUMX veces más probabilidades para los vacunados.
El estudio también analizó las hospitalizaciones por COVID-8; ocho se produjeron en el grupo vacunado y una en el grupo recuperado. Estas cifras implican un riesgo relativo de 95 (IC del 1 %: 65-XNUMX). No se registraron fallecimientos en ninguno de los grupos, lo que demuestra que tanto la vacuna como la inmunidad natural ofrecen una excelente protección contra la mortalidad.
Este es un estudio de cohorte epidemiológico sencillo y bien realizado que es fácil de entender e interpretar. Los autores abordaron la principal fuente de sesgo mediante el emparejamiento. Un sesgo potencial que no abordaron (ya que es un desafío hacerlo) es que las personas con covid anteriores pueden haber tenido más probabilidades de estar expuestas en el pasado a través del trabajo u otras actividades. Dado que era más probable que estuvieran expuestos en el pasado, es posible que también hayan estado expuestos durante el período de seguimiento. Eso conduciría a una subestimación de los riesgos relativos a favor de la vacunación. También puede haber una clasificación errónea si algunos de los vacunados sin saberlo tenían Covid. Eso también conduciría a una subestimación.
El estudio de los CDC
El estudio de los CDC no creó una cohorte de personas para realizar un seguimiento a lo largo del tiempo. En su lugar, identificaron a personas hospitalizadas con síntomas similares a los de la COVID-5 y luego evaluaron cuántas dieron positivo y cuántas dieron negativo en la prueba de COVID-9. Entre los vacunados, el XNUMX % dio positivo, mientras que entre los recuperados fue del XNUMX %. ¿Qué significa esto?
Aunque los autores no lo mencionan, adoptan un de facto diseño de casos y controles. Si bien no es tan sólido como un estudio de cohortes, este es un diseño epidemiológico bien establecido. El primero Estudio para demostrar que fumar aumenta el riesgo de cáncer de pulmón utilizó un diseño de casos y controles. Compararon pacientes hospitalizados con cáncer de pulmón y encontraron más fumadores en ese grupo en comparación con pacientes sin cáncer, que sirvieron como controles. Tenga en cuenta que si hubieran restringido el grupo de control a personas con (digamos) ataques cardíacos, habrían respondido una pregunta diferente: si fumar es un factor de riesgo mayor para el cáncer de pulmón que para los ataques cardíacos. Dado que fumar es un factor de riesgo para ambas enfermedades, tal estimación de riesgo diferiría de la que encontraron.
En el estudio de los CDC sobre la inmunidad de Covid, los casos son aquellos pacientes hospitalizados por la enfermedad de Covid, que tienen síntomas similares a los de Covid y una prueba positiva. Eso es apropiado. Los controles deben constituir una muestra representativa de la población de donde provienen los pacientes de Covid. Desafortunadamente, ese no es el caso, ya que las personas sin covid con síntomas similares a los de covid, como neumonía, tienden a ser mayores y más frágiles con comorbilidades. También es más probable que se vacunen.
Supongamos que quisiéramos saber si el lanzamiento de la vacuna alcanzó con éxito no solo a las personas mayores sino también a las personas frágiles con comorbilidades. En ese caso, podríamos realizar un estudio de cohorte ajustado por edad para determinar si los vacunados tenían más probabilidades de ser hospitalizados por problemas respiratorios no relacionados con Covid, como neumonía. Ese sería un estudio interesante para hacer.
El problema es que el estudio de los CDC no responde a la pregunta directa de si la vacunación o la recuperación de Covid es mejor para disminuir el riesgo de una enfermedad de Covid posterior, ni si el lanzamiento de la vacuna llegó con éxito a los frágiles. En cambio, pregunta cuál de estos dos tiene el mayor tamaño del efecto. Responde si la vacunación o la recuperación de Covid está más relacionada con la hospitalización por Covid o si está más relacionada con otras hospitalizaciones de tipo respiratorio.
Analicemos las cifras. De los 413 casos (es decir, pacientes positivos para COVID), 324 estaban vacunados, mientras que 89 se recuperaron. Esto no significa que los vacunados corran mayor riesgo, ya que podría haber más. Para contextualizar estas cifras, necesitamos saber cuántos de la población general estaban vacunados frente a los recuperados. El estudio no proporciona ni utiliza estas cifras, aunque están disponibles en al menos algunos de los socios de datos, como HealthPartners y Kaiser Permanente. En su lugar, utilizan como grupo de control a pacientes negativos para COVID con síntomas similares a los de la COVID, de los cuales 6,004 estaban vacunados y 931 se recuperaron. Con estas cifras, podemos calcular una razón de probabilidades sin ajustar de 1.77 (no se informa en el artículo). Tras los ajustes de covariables, la razón de probabilidades se convierte en 5.49 (IC del 95 %: 2.75-10.99).
Ignorando las covariables por el momento, analizaremos las cifras sin ajustar con más detalle a modo de ilustración. El artículo no indica cuántas personas vacunadas y recuperadas de la COVID-931,000 hay en la población en riesgo de hospitalización con síntomas similares a la COVID-6,004,000. Si hubiera 87 recuperados de la COVID-931,000 y 3,003,000 vacunados (76%), las proporciones serían las mismas que entre los controles, y los resultados serían válidos. Si, en cambio, hubiera (digamos) 0.89 recuperados de la COVID-1.77 y XNUMX vacunados (XNUMX%), la razón de probabilidades sería de XNUMX en lugar de XNUMX. No hay forma de saber la verdad sin esas cifras de la población de referencia, a menos que se esté dispuesto a asumir que las personas hospitalizadas por síntomas similares a la COVID-XNUMX sin tener la COVID-XNUMX son representativas de la población de referencia, lo cual es poco probable que ocurra.
Con una población de fondo para definir una cohorte, todavía se debe ajustar por edad y otras covariables como en el estudio israelí. Algunos pueden argumentar que los pacientes hospitalizados con Covid negativo con síntomas similares a los de Covid son un grupo de control adecuado porque proporcionan una muestra más representativa de la población en riesgo de hospitalización por Covid. Eso puede ser parcialmente cierto en comparación con un análisis no ajustado, pero el argumento es incorrecto ya que no aborda el tema clave de la pregunta médica relevante que se hace. Existe tanto una relación entre estar vacunado/recuperado y la hospitalización por Covid como una relación entre estar vacunado/recuperado y la hospitalización sin Covid. En lugar de evaluar el primero, que es de gran interés para la política de salud, el estudio de los CDC evalúa el contraste entre los dos, que no es particularmente interesante.
El estudio de los CDC ajusta covariables como la edad, pero el procedimiento no resuelve este problema estadístico fundamental e incluso podría agravarlo. Las personas frágiles tienen mayor probabilidad de estar vacunadas, mientras que las personas activas tienen mayor probabilidad de haberse recuperado de la COVID-19, y ninguna de estas variables se ajusta adecuadamente. Con el análisis de contraste, también hay más factores de confusión que deben ajustarse: tanto los relacionados con la exposición y las hospitalizaciones por COVID-19 como los relacionados con la exposición y las hospitalizaciones por causas no relacionadas con la COVID-19. Esto aumenta la posibilidad de resultados sesgados.
Aunque no es el problema principal, el artículo presenta otro dato curioso. Los ajustes de covariables suelen modificar ligeramente las estimaciones puntuales, pero es inusual observar un cambio tan grande como el observado en el estudio de los CDC, que pasó de 1.77 a 5.49. ¿Cómo se explica esto? Debe deberse a que algunas covariables difieren mucho entre los casos y los controles. Hay al menos dos. Mientras que el 78 % de los vacunados son mayores de 65 años, el 55 % de los recuperados de la COVID-65 son menores de 96. Aún más preocupante es que el 69 % de los vacunados fueron hospitalizados durante los meses de verano, de junio a agosto, mientras que el XNUMX % de los recuperados lo fueron en los meses de invierno y primavera, de enero a mayo. Estas covariables desequilibradas suelen ajustarse mejor mediante el emparejamiento, como en el estudio israelí.
Los epidemiólogos generalmente se basan en estudios de casos y controles cuando los datos no están disponibles para una cohorte completa. Por ejemplo, en epidemiología nutricional, los investigadores suelen comparar los hábitos alimentarios de los pacientes con una enfermedad de interés con una muestra de controles sanos representativos. Seguir los hábitos alimentarios de una cohorte durante períodos prolongados es demasiado difícil y costoso, por lo que un estudio de control de casos basado en cuestionarios es más eficiente. Para este estudio de inmunidad, no existe una justificación para un estudio de casos y controles, ya que los datos de cohortes están disponibles de múltiples socios de datos de los CDC. Es sorprendente que los CDC eligieran este diseño de casos y controles en lugar del diseño de cohorte menos sesgado seleccionado por los autores israelíes. Tal análisis respondería a la pregunta de interés y podría haber arrojado un resultado diferente más acorde con el estudio israelí.
¿Deben vacunarse los recuperados del Covid?
El estudio israelí también comparó a los recuperados de la COVID-35 con y sin la vacuna. Ambos grupos presentaron un riesgo muy bajo de COVID-95, pero los vacunados presentaron un riesgo 65% menor de enfermedad sintomática (IC del 25%: 35% menor a 35% mayor), lo que podría indicar que también existe un menor riesgo de hospitalizaciones. Si bien no es estadísticamente significativo, las vacunas pueden brindar cierta protección adicional a la ya fuerte protección de la inmunidad natural. Si otros estudios lo confirman, se trata entonces de una cuestión de beneficios y riesgos, teniendo también en cuenta las reacciones adversas a la vacuna. Para una persona de alto riesgo, una reducción del XNUMX% es un beneficio significativo, aunque mucho menor que la eficacia de la vacuna para quienes no han tenido COVID-XNUMX. Para una persona de bajo riesgo, que incluye a la mayoría de las personas con inmunidad natural, una reducción del XNUMX% del riesgo es más marginal en términos de riesgo absoluto.
Como ilustración de este concepto, un brebaje diario que redujera el riesgo de cáncer en un 35% sería un fármaco milagroso de enorme importancia que todo el mundo debería tomar aunque supiera terrible. Por otro lado, un engorroso dispositivo para caminar que redujera el riesgo de ser asesinado por un rayo en un 35 % no sería atractivo. El riesgo ya es minúsculo sin el dispositivo. Este ejemplo ilustra la importancia de no solo observar los riesgos relativos, sino también los riesgos absolutos y atribuibles.
Conclusiones
En cuanto a las personas recuperadas de la COVID-1, existen dos cuestiones clave de salud pública. 2. ¿Se beneficiarían también de la vacunación? XNUMX. ¿Deberían existir pasaportes de vacunación y mandatos que exijan su vacunación para trabajar y participar en la sociedad?
El estudio de los CDC no abordó la primera pregunta, mientras que el estudio israelí mostró un beneficio pequeño pero no estadísticamente significativo en la reducción de la enfermedad sintomática de Covid. Es de esperar que estudios futuros arrojen más luz sobre este tema.
Según la sólida evidencia del estudio israelí, quienes se han recuperado de la COVID-19 tienen una inmunidad más fuerte y duradera contra la enfermedad que quienes se vacunaron. Por lo tanto, no hay razón para impedirles realizar actividades permitidas a quienes sí lo están. De hecho, es discriminatorio.
Muchos de los recuperados de la COVID-19 estuvieron expuestos al virus como trabajadores esenciales durante el pico de la pandemia, antes de que existieran las vacunas. Mantenían a flote al resto de la sociedad, procesando alimentos, repartiendo mercancías, descargando barcos, recogiendo basura, vigilando las calles, manteniendo la red eléctrica, apagando incendios y cuidando a los ancianos y enfermos, por nombrar solo algunos.
Ahora están siendo despedidos y excluidos a pesar de tener una inmunidad más fuerte que los administradores de trabajo desde casa vacunados que los están despidiendo.
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Martin Kulldorff es epidemiólogo y bioestadístico. Es profesor de Medicina en la Universidad de Harvard (en excedencia) y miembro de la Academia de Ciencias y Libertad. Su investigación se centra en los brotes de enfermedades infecciosas y el seguimiento de la seguridad de las vacunas y los medicamentos, para lo cual ha desarrollado el software gratuito SaTScan, TreeScan y RSequential. Coautor de la Declaración de Great Barrington.
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